Štrukturálnou a funkčnou jednotkou obličky je nefrón 1, ktorý pozostáva z cievneho glomerulu obklopeného puzdrom, sústavy stočených a rovných tubulov, krvných a lymfatických ciev a neurohumorálnych elementov (obr. 25.1).
V dôsledku filtrácie v glomerulách obličiek vzniká filtrát (primárny moč) obsahujúci vodu, glukózu, aminokyseliny, hydrogénuhličitanové ióny, fosfáty a ďalšie zlúčeniny (denne sa v tele vytvorí asi 200 litrov glomerulárneho filtrátu). Neskôr, keď sa filtrát pohybuje cez tubulárny systém, je koncentrovaný, 99% vody a elektrolytov sa reabsorbuje - reabsorpcia. Spomalenie reabsorpcie iba o 1% vedie k 2-násobnému zvýšeniu objemu moču, preto lieky, ktoré čo i len mierne ovplyvňujú procesy reabsorpcie elektrolytov v nefrónových tubuloch, môžu spôsobiť výraznú zmenu diuréza 2. Zároveň patologické procesy vedúce k dočasnej alebo trvalej zmene štruktúry glomerulov a tubulov môžu spôsobiť vážne zmeny vo vodnej a elektrolytovej rovnováhe v tele.
Lieky, ktoré ovplyvňujú diurézu - diuretiká majú rôzne mechanizmy účinku a ovplyvňujú procesy v rôznych častiach nefrónu (tabuľka 25.2).
Okrem toho existujú extrarenálne mechanizmy regulácie diurézy. S poklesom systémovej hladiny krvného tlaku pod 90 mm Hg. čl. (napríklad v šoku) dochádza k zníženiu prietoku krvi obličkami, zníženiu filtračného objemu a zníženiu diurézy. Za kritický sa považuje výstup moču menej ako 20 ml/h. Klasické diuretiká sú v tejto situácii neúčinné, pretože s poklesom filtrácie je ich prenikanie do nefrónových tubulov ťažké. Vymenovanie liekov, ktoré zvyšujú systémový krvný tlak a / alebo zvyšujú prietok krvi obličkami (dobutamín, dopamín), vedie k zvýšeniu diurézy.
1 Nefrón je štrukturálna a funkčná jednotka obličkového tkaniva. V každej obličke dospelého človeka
Ľudia majú asi milión nefrónov. V závislosti od lokality existujú
nefróny umiestnené povrchnejšie - kortikálne nefróny a umiestnené bližšie k
medulla - juxtamedulárne nefróny.
2 Diuréza – objem moču vylúčeného obličkami za určité časové obdobie.
Ryža. 25.1. Štruktúra nefrónu. Oblasti s vysokým osmotickým tlakom intersticiálnej tekutiny sú znázornené tmavšou farbou.
Proximálne 1 tubuly nefrónu. AT V tejto časti nefrónu sa sodík aktívne reabsorbuje, sprevádzaný izotonickým tokom vody do intersticiálneho priestoru. Reabsorpciu iónov v tomto kompartmente ovplyvňujú osmotické diuretiká a inhibítory karbonangylázy.
Osmotické diuretiká(manitol) - skupina liekov, ktoré sú filtrované v glomerulách nefrónu, ale v budúcnosti sú zle reabsorbované. V proximálnych tubuloch nefrónu zvyšujú osmotický tlak filtrátu a sú vylučované obličkami nezmenené s izoosmotickým množstvom vody.
inhibítory karboanhydrázy. Lieky tejto skupiny (diakarb) znižujú reabsorpciu bikarbonátov v proximálnych tubuloch inhibíciou procesov hydratácie oxidu uhličitého:
co2+n; o -> n2co3 -> H"+ HCOf.
Vodíkové ióny vytvorené v dôsledku tohto procesu vstupujú do lúmenu tubulu výmenou za ióny sodíka. Použitie inhibítorov karboanhydrázy teda zvyšuje vylučovanie vody, sodíka a HC03. podľa-
1 Proximálna - umiestnená bližšie (v tomto prípade bližšie ku glomerulu) na rozdiel od distálnej, umiestnená ďalej.
Tabuľka 25.2. Hlavné vlastnosti rôznych skupín diuretík
| Drogová skupina | Nevylučovanie | Vylučovanie sodíka | diuretický účinok | Vplyv na acidobázický stav | ||||
| Na+ | na + | sg | HCOf | Ca* | ||||
| Tiazidové diuretiká | T | T | t | ++ | ++ | Alkalóza | ||
| Slučkové diuretiká | T | T | t | 4-alebo sa nemení | t | +++ | +++ | nemení sa |
| Draslík šetriace diuretiká | T | nemení sa | t | nemení sa | + | + | Acidóza* | |
| Antagonisty aldosterónu | T | nemení sa | T | nemení sa | +** | +** | nemení sa | |
| Osmotické diuretiká | T | nemení sa | t | G | nemení sa | + | +-n- | nemení sa |
| Inhibítory karboanhydrázy | T | tt | nemení sa | t | nemení sa | +ahoj | + | Acidóza |
* Pri dlhodobom používaní vo vysokých dávkach.
„Účinok je výraznejší pri hyperaldosteroni^my.
Ochorenie obličiek a nerovnováha tekutín a elektrolytov ■> 455
zvýšenie koncentrácie sodíka v lumen tubulu vedie k zvýšeniu sekrécie draslíka. Strata bikarbonátu v tele môže viesť k metabolickej acidóze, ale znižuje sa aj diuretická aktivita inhibítorov karboanhydrázy.
Vzostupná nefrónová slučka. Táto časť nefrónu je nepriepustná pre vodu, ale chloridové a sodné ióny sú v nej reabsorbované. Ióny chlóru aktívne prechádzajú do intersticiálneho priestoru, nesú so sebou ióny sodíka a draslíka (konvektor Na +, K +, 2C1 - -), navyše asi polovica iónov sodíka v tejto časti sa pasívne reabsorbuje. V dôsledku toho sa intersticiálna tekutina stáva hypertonickou vzhľadom na tekutinu v lúmene tubulu. Reabsorpcia vody prebieha pasívne pozdĺž gradientu osmotického tlaku cez zostupnú časť nefrónovej slučky. Slučkové diuretiká(furosemid) selektívne blokujú Na +, K +, 2Cl - -kontransportér, čím narúšajú transport iónov, čo vedie k zvýšeniu diurézy. Zároveň sa zvyšuje vylučovanie iónov horčíka a vápnika.
distálny tubulus. V distribučnom segmente nefrónovej slučky dochádza k aktívnemu spoločnému transportu sodíkových a chloridových iónov do intersticiálneho priestoru, čo má za následok zníženie osmotického tlaku filtrátu. Tu sa reabsorbuje vápnik, ktorý sa v bunkách spája so špecifickým proteínom a potom sa vracia do krvi výmenou za ióny sodíka. Tiazidové diuretiká inhibujú transport sodných a chloridových iónov, v dôsledku čoho sa zvyšuje vylučovanie týchto iónov a vody z tela. Zvýšenie obsahu iónov sodíka v lúmene tubulu stimuluje výmenu iónov sodíka za draslík a H+, čo môže viesť k hypokaliémii 1 a alkalóze.
zberné potrubia sú aldosterón-dependentná oblasť nefrónu, v ktorej prebiehajú procesy, ktoré riadia homeostázu draslíka. Allosterón reguluje výmenu iónov sodíka za ióny H + a draslík. draslík šetriace diuretiká znižujú reabsorpciu sodíkových iónov, súťažiacich s aldosterónom o cytoplazmatické receptory (spironolaktón) alebo blokovaním sodíkových kanálov (amilorid). Táto skupina liekov môže spôsobiť hyperkaliémiu.
Klasifikácia diuretík. Diuretiká sú klasifikované podľa ich účinku:
Diuretiká, ktoré spôsobujú prevažne vodnú diurézu (inhibítory karboanhydrázy, osmotické diuretiká), pôsobia hlavne na proximálne tubuly nefrónu;
Slučkové diuretiká s najvýraznejším diuretickým účinkom, inhibujúce reabsorpciu sodíka a vody vo vzostupnej Henleho slučke. Zvýšte vylučovanie sodíka o 15-25%;
Tiazidové diuretiká, pôsobiace hlavne v oblasti distálnych tubulov nefrónu. Zvýšte vylučovanie sodíka o 5-10%;
Draslík šetriace diuretiká, ktoré pôsobia predovšetkým v oblasti zberných ciest. Zvýšte vylučovanie sodíka najviac o 5 %.
Zásady racionálnej terapie a výber diuretika. Základné body pri liečbe diuretík:
hypokaliémia - zníženie koncentrácie draslíka v krvnej plazme,
456 * Klinická farmakológia a farmakoterapia > kapitola 25
Vymenovanie najslabšieho diuretika účinného v tomto 6olejovom diuretiku;
Vymenovanie diuretík v minimálnych dávkach, ktoré umožňujú účinnú diurézu trvať (aktívna diuréza zahŕňa zvýšenie o 800-1000 ml / deň. Udržiavacia terapia nie je väčšia ako 200 ml / deň);
Použitie kombinácií diuretík s rôznymi mechanizmami účinku s nedostatočnou účinnosťou.
Výber diuretika závisí od povahy a závažnosti ochorenia.V núdzových situáciách, ako je pľúcny edém, sa intravenózne podávajú silné a rýchlo pôsobiace slučkové diuretiká. Pri ťažkom edematóznom syndróme (napríklad u pacientov s dekompenzovaným chronickým srdcovým zlyhaním) sa terapia začína aj intravenóznym podaním kľučkových diuretík a následne sa pacient prevedie na perorálny furoemid.
Pri nedostatočnej účinnosti monoterapie sa používajú kombinácie diuretík s rôznym mechanizmom účinku: furosemid + hydrochlorotiazid, furosemid t epironolaktón.
Na prevenciu nerovnováhy draslíka sa používa aj kombinácia furosemidu s draslík šetriacimi diuretikami.
Na dlhodobú terapiu (napríklad pri arteriálnej hypertenzii) sa používajú tiazidové a draslík šetriace diuretiká.
Osmotické diuretiká sú indikované na zvýšenie vodnej diurézy a prevenciu anúrie (napr. pri hemolýze), ako aj na zníženie intrakraniálneho a vnútroočného tlaku.
Inhibítory karbohydrázy sa používajú pri glaukóme (znižuje tvorbu vnútroočnej tekutiny), pri epilepsii, pri akútnej výškovej chorobe, na zvýšenie vylučovania fosfátov močom pri ťažkej hyperfosfatémii.
Sledovanie účinnosti a bolesti (nebezpečenstvo diuretickej terapie. Účinnosť terapie sa hodnotí podľa ústupu symptómov (dýchavičnosť s edémom pľúc, edém pri chronickom zlyhaní srdca a pod.), ako aj zvýšením diurézy. spoľahlivým spôsobom sledovanie účinnosti dlhodobej diuretickej terapie – váženie veľké).
Na sledovanie bezpečnosti prebiehajúcej liečby je potrebné pravidelne hodnotiť vodnú a elektrolytovú rovnováhu a krvný tlak, v niektorých prípadoch počas intenzívnej starostlivosti a resuscitácie môže byť potrebné sledovať centrálny venózny tlak a stav koagulačného systému. (pozri kapitolu 20).
25.6.1. Klinická farmakológia tiazidových a tiazidom podobných diuretík
Tiazidové diuretiká zahŕňajú hydrochlorotiazid, bendroflumetiazid, benztiazid. chlórtiazid, cyklotiazid, hydroflumetiazid, meticlotiazid, polytiazid, trichlórmetiazid, tiazidom podobné - chlórtalylon, klopamid, xipamid, indapamid, metolazón.
Farmakokinetika. Tiazidy a tiazidom podobné diuretiká sa pri perorálnom podaní dobre absorbujú z gastrointestinálneho traktu. Chlórtiazid je slabo rozpustný v lipidoch. Chlorthalylon sa pomaly vstrebáva a pôsobí dlhodobo.
Ochorenie obličiek a poruchy tekutín a elektrolytov ♦ 457
Väzba na bielkoviny je vysoká. Lieky podliehajú aktívnej tubulárnej sekrécii v obličkách, a preto sú konkurentmi pre sekréciu kyseliny močovej, ktorá sa vylučuje z tela rovnakým mechanizmom. V dôsledku toho sa spomaľuje odstraňovanie kyseliny močovej a stúpa jej hladina v krvnej plazme. Diuretiká sa takmer úplne vylučujú obličkami, indapamid sa vylučuje hlavne žlčou.
Indikácie. Arteriálna hypertenzia, retencia tekutín, edémy spojené so srdcovým zlyhaním, cirhóza pečene, edémy pri liečbe glukokortikosteroidmi a estrogénmi, niektoré poruchy funkcie obličiek, prevencia tvorby vápnikových obličkových kameňov, liečba centrálnych a nefrogénnych nefrogénnych cukrovka.
Kontraindikácie. Anúria alebo závažné poškodenie obličiek (okrem indapamidu), diabetes mellitus, dna alebo hyperurikémia, abnormálna funkcia pečene, hyperkaliémia alebo hyperlipidémia, hyponatrémia. Precitlivenosť na tiazidové diuretiká alebo iné sulfátové liečivá.
hydrochlorotiazid(hypotiazid)
Farmakokinetika. Dobre sa vstrebáva v gastrointestinálnom trakte. V krvi sa viaže na bielkoviny zo 60 %, preniká cez placentárnu bariéru a do materského mlieka a vylučuje sa obličkami. Nástup účinku po 30-60 minútach, maximum sa dosiahne po 4 hodinách, trvá 6-12 hodín T 1/2 rýchlej fázy je 1,5 hodiny, pomalej - 13 hodín Dĺžka hypotenzného účinku je 12- 18 hodín, 95 % nezmenených, hlavne v moči (60 – 80 %).
NLR. Väčšina ADR je závislá od dávky. Možno rozvoj hypokaliémie, slabosti, parestézie, hyponatrémie (zriedkavé) a metabolickej alkalózy, glykozúrie a hyperglykémie, hyperurikémie, hyperlipidémie. Dyspeptické javy, alergické reakcie, hemolytická anémia, cholestatická žltačka, pľúcny edém, nodulárna nekrotizujúca vaskulitída.
Pri súčasnom použití s amiodarónom, digoxínom, chinidínom existuje zvýšené riziko arytmií spojených s hypokaliémiou. Nesteroidné protizápalové lieky, najmä indometacín, môžu pôsobiť proti natriuréze a zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity spôsobenej tiazidovými diuretikami, môžu znížiť antihypertenzný účinok a objem moču, pravdepodobne potlačením syntézy prostaglandínov alebo retencie sodíka a tekutín. Existuje skrížená citlivosť so sulfátovými liekmi, furosemidom a inhibítormi karboanhydrázy. Pri súčasnom použití s prípravkami vápnika je možná hyperkaliémia.
clopamid(brinaldix)
Farmakokinetika. Liečivo sa dobre vstrebáva v gastrointestinálnom trakte, latentná perióda je 1 hodina, maximálna koncentrácia v krvi sa stanoví po 1,5 hodine, doba účinku je 12 hodín.60 % liečiva sa vylúči močom v nezmenenej forme.
Interakcia s inými liekmi. Pri súčasnom použití znižuje účinnosť inzulínu a iných látok obsahujúcich cukor.
458 ♦ Klinická farmakológia a farmakoterapia ♦ Kapitola 25
Indapamnd(arifon)
Farmakodynamika. Má nielen slabý diuretický účinok, ale rozširuje aj systémové a renálne tepny. Má hypotenzívny účinok.
Pokles krvného tlaku sa vysvetľuje znížením koncentrácie sodíka a znížením celkovej periférnej rezistencie v dôsledku zníženia citlivosti cievnej steny na noradrenalín a angiotenzín II, zvýšením syntézy prostaglandínov (E 2). Pri dlhodobom používaní u pacientov so stredne ťažkou arteriálnou hypertenziou a poruchou funkcie obličiek indapamid urýchľuje glomerulárnu filtráciu. Neovplyvňuje obsah lipidov v krvnej plazme, nemení parametre metabolizmu sacharidov ani u pacientov s diabetes mellitus. Indapamid sa používa hlavne ako antihypertenzívum.
Indapamid poskytuje predĺžený hypotenzívny účinok bez významného účinku na diurézu. Latentné obdobie 2 týždne. Maximálny stabilný účinok lieku sa vyvinie po 4 týždňoch.
Farmakokinetika. Liečivo sa dobre vstrebáva v gastrointestinálnom trakte, maximálna koncentrácia v krvi sa stanoví po 2 hodinách.V krvi sa 75% viaže na bielkoviny, môže sa reverzibilne viazať na červené krvinky. T |/2 asi 14 hodín 70% sa vylučuje obličkami, zvyšok - cez črevá.
NLR pri použití indapamil pozorované u 5-10% pacientov. Nevoľnosť, hnačka, kožná vyrážka, slabosť sú možné.
25.6.2. Klinická farmakológia kľučkových diuretík
Slučkové diuretiká zahŕňajú furosemid, bumetanid a kyselinu etakrynovú.
Indikácie. Retencia tekutín, edém spojený s dekompenzáciou chronického srdcového zlyhania, cirhóza pečene, ochorenie obličiek (vrátane OPN), akútne zlyhanie ľavej komory (pľúcny edém), akútna intoxikácia. Nepoužívajú sa na liečbu arteriálnej hypertenzie, ale možno ich použiť na zmiernenie hypertenzných kríz v kombinácii s inými antihypertenzívami, ako aj na odstránenie hyperkalcémie.
Kontraindikácie.Ťažká dysfunkcia pečene, pankreatitída, diabetes mellitus, hyperurikémia, porucha sluchu, precitlivenosť na sulfanilamidové lieky. Používajte opatrne u pacientov s ventrikulárne arytmie.
furosemid(lasix)
Farmakodynamika. Nástup diuretického účinku pri perorálnom podaní po 30-60 minútach, maximálne po 1-2 hodinách, trvanie 6-8 hodín.Pri intravenóznom podaní sa účinok dostaví po niekoľkých minútach, maximum dosahuje po 30 minútach, trvanie 2 hodiny Liek zostáva účinný pri nízkej glomerulárnej filtrácii, takže sa môže použiť pri zlyhaní obličiek.
Farmakokinetika. Furosemid sa pri podávaní akoukoľvek cestou rýchlo a úplne absorbuje. Biologická dostupnosť pri perorálnom podaní 60-70 %, väzba na plazmatické bielkoviny viac ako 90 %. T 0,5-1 h.Biotransformované v pečeni s tvorbou neaktívnych metabolitov. Vylučuje sa močom (88 %) a žlčou (12 %).
Ochorenie obličiek a nerovnováha tekutín a elektrolytov -fr 459
NLR. Poruchy metabolizmu minerálov: hyponatrémia, hypochloremická alkalóza, hypokaliémia a hypomagneziémia. Ototoxicita, ktorá je častejšia pri poruche funkcie obličiek, rýchlom parenterálnom podávaní veľkých dávok alebo pri súbežnom podávaní s inými ototoxickými liekmi (napr. aminoglykozidmi).
Interakcia s ostatnými a m a drogami. Je potrebné sa vyhnúť súčasnému alebo následnému podávaniu furosemidu a amfotericínu B (nefrotoxické a ototoxické účinky amfotericínu sa zvyšujú, poruchy rovnováhy voda-soľ sa zhoršujú). Pri súčasnom podávaní s aminoglykozidmi sú možné oto- a nefrotoxické účinky. Pri kombinácii s ACE inhibítormi sa môže vyvinúť hypotenzia pri užití prvej dávky, ACE inhibítory môžu znížiť závažnosť sekundárneho hyperaldosteronizmu a hypokaliémie. Furosemid môže zvýšiť hladinu glukózy v krvi a znížiť účinky antidiabetík. NSAID, najmä indometacín, môžu pôsobiť proti natriuréze a zvýšenej aktivite renínu, znižovať účinnosť furosemidu. Pri použití liekov, ktoré spôsobujú hypokaliémiu, sa zvyšuje riziko vzniku hypokaliémie.
.
KLINICKÁ FARMAKOLÓGIA
DIURETIKÁ
Diuretiká (diuretiká) nazývané lieky (lieky), ktoré interagujú s rôznymi časťami nefrónu obličiek, čo vedie k zvýšenému oddeľovaniu moču (diuretický účinok) a solí (saluretický účinok).
Fyziológia močenia a vylučovania moču
Oblička má zložitú štruktúru a pozostáva z početných (asi 1 milión) štrukturálnych a funkčných jednotiek - nefrónov.
Základom močenia a močenia sú tieto fyziologické procesy:
Glomerulárna filtrácia je proces tvorby primárneho moču (do 150 - 170 l / deň) v dôsledku filtrácie krvi cez kapsulu Bowman-Shumlyansky v glomerulách.
Tubulárna reabsorpcia - proces tvorby sekundárneho moču (1,5-1,7 l / deň).
Tubulárna sekrécia - proces aktívneho uvoľňovania iónov draslíka z krvi do moču (do lumenu tubulu) na úrovni distálneho nefrónu.
tubulárna reabsorpcia je zložitý proces, na ktorej sa podieľajú rôzne enzýmy (karboanhydráza) a hormóny (aldosterón, antidiuretický hormón).
Klasifikácia diuretík
Neexistuje jednotná klasifikácia diuretík.
Diuretiká sa delia na:
Lokalizácia pôsobenia v oblasti nefrónu:
proximálny tubul: inhibítory karboanhydrázy ( diakarb), osmodiuretiká ( manitol);
vzostupná slučka Henle - slučkové diuretiká ( furosemid, uregit);
konečná (kortikálna) časť vzostupnej Henleho slučky a počiatočná časť distálneho tubulu: tiazidové diuretiká ( dichlórtiazid) a tiazidom podobné diuretiká ( indapamid, klopamid);
koniec distálnych tubulov a zberných kanálikov: antagonisty aldosterónu ( spironolaktón, triamterén, amilorid).
Vplyvom na výmenu draselných iónov:
odstránenie draslíka z tela do moču: furosemid, uregit, dichlórtiazid atď .;
draslík šetriace diuretiká (spironolaktón, triamtirén, amilorid).
Vplyv na acidobázickú rovnováhu:
diuretiká, ktoré spôsobujú ťažkú metabolickú acidózu: diakarb;
diuretiká, ktoré pri dlhodobom používaní spôsobujú miernu metabolickú acidózu: amilorid, spironolaktón, triamterén;
diuretiká, ktoré pri dlhodobom užívaní spôsobujú miernu metabolickú alkalózu: furosemid, uregit, bufenox, dichlórtiazid.
Podľa mechanizmu účinku:
diuretiká, ktoré priamo ovplyvňujú funkciu renálnych tubulov: furosemid, dichlotiazid atď.;
diuretiká, ktoré zvyšujú osmotický tlak: osmodiuretín (manitol);
antagonisty aldosterónu: priame (spironolaktón), nepriame (triamtirén, amilorid).
Pre praktické činnosti je zaujímavé klasifikácia diuretík podľa sily a rýchlosti rozvoja diuretického účinku.
Silné alebo silné diuretiká. Núdzové diuretiká.
Diuretikum strednej sily a rýchlosti účinku.
Diuretiká s pomalým a slabým diuretickým účinkom.
1. Silné diuretiká. Núdzové lieky
ALE) Slučkové diuretiká: furosemid, uregit, bufenox.
B) osmotické diuretiká: manitol.
ALE. Slučkové diuretiká
Hlavný predstaviteľ furosemid (lasix
)
(vylučovanie sodíka 15-25%).
Farmakodynamika
Mechanizmus účinku: furosemid má priamy inhibičný účinok na funkciu epitelu vzostupnej Henleho slučky; znižuje reabsorpciu iónov sodíka, draslíka, chlóru a vody, ako aj vápnika a horčíka. Zadržiavajte kyselinu močovú v tele.
Farmakologické účinky
Významné zvýšenie diurézy.
Zvýšte prietok krvi obličkami a glomerulárnu filtráciu.
Farmakokinetika
Furosemid sa podáva parenterálne (intravenózne). Dostupné v ampulkách (1% - 2 ml) a enterálne (40 mg tablety).
Pri perorálnom podaní sa predpisuje ráno na prázdny žalúdok (jedlo znižuje biologickú dostupnosť furosemidu); biologická dostupnosť 60-70%. Nástup účinku je 30 minút, maximálny účinok po 1-2 hodinách; trvanie účinku je 8 hodín. Pri intravenóznom podaní je nástup účinku 5-10 minút, maximálny účinok je po 30-60 minútach, dĺžka účinku je 2-3 hodiny.
Biotransformácia furosemidu prebieha v pečeni; vylučuje močom.
Indikácie na použitie
Edém akejkoľvek etiológie.
Pľúcny edém.
Edém mozgu.
Hypertenzná kríza.
Na vytvorenie nútenej diurézy pri akútnej otrave.
Chronické srdcové zlyhanie.
Akútne a chronické zlyhanie obličiek.
Rezistentné formy arteriálnej hypertenzie (AH), najmä v kombinácii so srdcovým zlyhaním.
Vedľajšie účinky
Poruchy elektrolytov: zníženie hladiny draslíka, sodíka, vápnika, horčíka v krvi. Najnebezpečnejšia je hypokaliémia, na prevenciu ktorej sa predpisuje strava bohatá na draslík (sušené marhule, hrozienka) a prípravky draslíka (panangin, asparkam, chlorid draselný atď.).
Zvýšenie hladiny kyseliny močovej (hyperurikémia).
Dehydratácia tela (dehydratácia, ktorá prispieva k rozvoju trombózy).
Arteriálna hypotenzia.
Dyspeptické poruchy (nevoľnosť, vracanie).
metabolická alkalóza.
Potlačenie sekrécie inzulínu.
Ototoxicita.
Racionálna kombinácia s diuretikami iných skupín, najmä šetriacimi draslík; antihypertenzívum lieky. Kombinácia s oto- a nefrotoxickými liekmi (aminoglykozidmi) je kontraindikovaná.
Uregit (kyselina etakrynová)
- tento liek je blízky furosemidu, pokiaľ ide o mechanizmus účinku, indikácie a vedľajšie účinky. Omnoho výraznejší ototoxický účinok má v dôsledku nerovnováhy elektrolytov v lymfe vnútorného ucha.
Dostupné v tabletách po 50 mg (0,05) a v ampulkách obsahujúcich 50 mg (0,05) sodnej soli kyseliny etakrynovej, ktorá sa rozpúšťa v izotonickom roztoku chloridu sodného.
v blízkosti furosemidu a bufenox , ktorý je dostupný v ampulkách 0,025 % - 2 ml a v tabletách po 0,001.
B. Osmotické diuretiká.
manitol.
Mechanizmus účinku: lieky tejto skupiny zvyšujú osmotický tlak v krvnej plazme, čo vedie k prenosu vody z edematóznych tkanív do krvnej plazmy, vedie k zvýšeniu BCC, zvýšeniu prietoku krvi obličkami a glomerulárnej filtrácii, získaniu do renálnych tubulov vytvára zvýšený osmotický tlak v proximálnych tubuloch, ktorý bráni reabsorpcii vody a následne elektrolytov. Pôsobia v celom nefrone, ale hlavne v oblasti proximálnych tubulov.
Farmakologické účinky
Zvýšená diuréza.
Zvýšený krvný tlak (v dôsledku zvýšeného BCC).
Farmakokinetika
Podáva sa intravenózne, takže biologická dostupnosť je 100 %. Nástup účinku je 15-20 minút, dĺžka účinku 4-5 hodín.Nemetabolizuje sa. Zobrazuje sa bez zmeny.
Uvoľňovacia forma: fľaše 200, 400 ml - 15% roztok.
Indikácie na použitie
Cerebrálny edém u pacientov s renálnou insuficienciou.
Akútny glaukóm (na zníženie vnútroočného tlaku).
Akútna otrava chemikáliami.
Vedľajšie účinky
Zvýšenie BCC môže viesť k rozvoju srdcového zlyhania u pacientov s ochorením srdca.
Dehydratácia.
dyspepsia.
Nekróza susedných tkanív pri injekcii pod kožu.
2. Diuretiká
priemerná rýchlosť a sila diuretického účinku
Patria sem tiazidové a tiazidom podobné diuretiká: dichlórtiazid, klopamid, idapamid, oxodolín.
Tiazidové diuretikum dichlórtiazid (hypotiazid) má sulfanilamidovú štruktúru. Pôsobí v hornej časti Henleho vzostupnej slučky a v počiatočnom úseku distálneho tubulu.
Farmakodynamika
Mechanizmus účinku: hypotiazid ovplyvňuje funkciu epitelu renálnych tubulov v kortikálnych segmentoch Henleho kľučky a počiatočného úseku distálneho tubulu. V dôsledku toho je potlačená reabsorpcia iónov sodíka, chlóru a vody a zvyšuje sa vylučovanie iónov draslíka. Zvyšuje sa absorpcia iónov vápnika, čo vedie k rozvoju hyperkalcémie. Preto sú diuretiká strednej rýchlosti a sily diuretického účinku liekmi voľby pri liečbe pacientov trpiacich osteoporózou.
Farmakologické účinky
Zvýšenie diurézy je menej výrazné ako pri slučkových diuretikách.
Znížené vylučovanie iónov vápnika močom, preto je racionálne predpisovať pacientom s osteoporózou (často starším osobám), ak potrebujú diuretickú liečbu.
Farmakokinetika
Dobre sa vstrebáva. Biologická dostupnosť 95 %, nástup účinku po 1-2 hodinách, trvanie 10-12 hodín. Vylučuje sa v nezmenenej forme močom.
Uvoľňovacia forma: v tabletách 0,025; 0,05; 0,1 (t.j. 25, 50, 100 mg každý). Priraďte dovnútra ráno na prázdny žalúdok.
Indikácie na použitie
Zástava srdca.
Arteriálna hypertenzia.
Glaukóm (na zníženie vnútroočného tlaku).
Cukrovka bez cukru (pretože sa zvyšuje citlivosť receptorov na antidiuretický hormón).
Vedľajšie účinky
Hypokaliémia. Táto komplikácia sa najčastejšie vyskytuje práve pri predpisovaní tiazidov a prejavuje sa slabosťou, nechutenstvom, zápchou, kŕčmi v lýtkových svaloch a poruchami srdcového rytmu (extrasystola). Preto je pri predpisovaní tiazidových diuretík veľmi dôležité kontrolovať hladinu draslíka v krvi, predpisovať doplnky draslíka a diétu obohatenú o draslík.
Hyperurikémia - zvýšenie hladiny kyseliny močovej v krvi a exacerbácia dny.
Znížená tolerancia sacharidov, najmä u diabetických pacientov, znížením sekrécie inzulínu.
Hyperlipidémia je zvýšenie hladiny lipidov v krvnej plazme.
Dyspeptické poruchy.
metabolická alkalóza.
Hyperkalcémia.
Interakcia s inými liekmi
Racionálna kombinácia s prípravkami draslíka, diuretikami šetriacimi draslík, pretože sa znižuje pravdepodobnosť vzniku hypokaliémie. Treba však pamätať na to, že je vhodné predpisovať draslík šetriace lieky a tiazidové diuretiká oddelene s odstupom 3 hodín, pričom najskôr treba použiť kálium šetriace lieky.
Racionálna je kombinácia antihypertenzív, najmä ACE inhibítorov.
Tiazidom podobné diuretikum indapamid (arifon)
mechanizmom účinku, indikáciami na použitie a vedľajšími účinkami sa blíži hypotiazidu, ale na rozdiel od hypotiazidu neovplyvňuje sekréciu inzulínu, preto nespôsobuje hyperglykémiu a má dlhší účinok. Biologická dostupnosť 80-90%. Začiatok účinku za 1 hodinu, trvanie účinku 24 hodín. Metabolizované v pečeni. Vylučuje sa močom. Dostupné v tabletách po 2,5 mg. Predpisuje sa ráno na prázdny žalúdok 1 krát denne.
3. diuretiká,
majú slabý diuretický účinok
(draslík šetriace diuretiká)
Diuretiká so slabým diuretickým účinkom zahŕňajú: spironolaktón
(veroshpiron), amilorid, triamteren
.
Farmakodynamika
Mechanizmus účinku: Spironolaktón je steroidný antagonista priameho účinku mineralokortikoidného hormónu aldosterónu. Aldosterón znižuje vylučovanie sodíkových iónov močom (zvyšuje sa ich reabsorpcia) a zvyšuje sekréciu draselných iónov v poslednom úseku distálnych tubulov a v zberných kanálikoch.
Spirolaktón blokuje receptory, s ktorými aldosterón interaguje, čo vedie k zvýšenému vylučovaniu iónov sodíka, chlóru a zodpovedajúceho množstva vody močom; ióny draslíka a horčíka sa v tele zadržiavajú.
Farmakologické účinky
Mierne zvýšenie diurézy.
Znížené vylučovanie draslíka v moči.
Farmakokinetika
Spironolaktón sa podáva perorálne po jedle, pretože. po jedle sa jeho biologická dostupnosť zvyšuje.
Dostupné v tabletách po 25 mg. Biologická dostupnosť 30 %. Začiatok účinku za 1-2 dni, trvanie účinku 2-3 dni. Metabolizuje sa v pečeni, vylučuje sa močom a žlčou. Mnohonásobnosť príjmu - 2-4 krát denne.
Indikácie na použitie
Primárny hyperaldosteronizmus (Konova choroba) a sekundárny hyperaldosteronizmus.
Chronické srdcové zlyhanie, arteriálna hypertenzia (v kombinácii s inými diuretikami).
Hypokaliémia.
Prevencia hypokaliémie na pozadí dlhodobého užívania iných diuretík.
Cirhóza pečene.
Vedľajšie účinky
Hyperkaliémia (najmä u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek).
metabolická acidóza.
Porušenie menštruačný cyklus.
Gynekomastia, impotencia.
Dyspeptické poruchy.
Kontraindikácie
Hyperkaliémia.
Tehotenstvo.
CRF kvôli riziku vzniku hyperkaliémie.
Interakcia s inými liekmi
Racionálna kombinácia so slučkovými a tiazidovými diuretikami na prevenciu hypokaliémie; iracionálne s ACE inhibítormi, inými draslík šetriacimi diuretikami.
Triamteren a amilorid sú tiež draslík šetriace diuretiká. Mechanizmus účinku je trochu odlišný od spironolaktónu. Sú to nekompetitívne antagonisty aldosterónu a ich účinok nezávisí od hladiny aldosterónu v krvi. Blokujú reabsorpciu sodíka a majú výrazný účinok šetriaci draslík.
Amilorid sa predpisuje per os, začína pôsobiť po 2-4 hodinách, trvanie účinku je 12-24 hodín.
Triamteren (pterofen) sa predpisuje per os; nástup účinku po 2 hodinách, dĺžka účinku 7-9 hodín.
Triamterén a amilorid pôsobia nezávisle od hyperaldosteronizmu. Rovnako ako spironolaktón majú slabý diuretický účinok a majú len pomocnú hodnotu, preto sa používajú najmä v kombinácii s inými diuretikami na úpravu hypokaliémie.
Priemysel vyrába množstvo hotových kombinovaných prípravkov:
"triampur compositum" (triamterén + hypotiazid);
"moduretikum" (amilorid + hypotiazid);
Furesis (furosemid + tiramteren).
Inhibítory karboanhydrázy
Droga: acetazolamid (diakarb) .
Farmakodynamika
Mechanizmus účinku: lieky tejto skupiny inhibujú aktivitu enzýmu karboanhydrázy, v dôsledku čoho sa spomaľuje tvorba vodíkových iónov v epiteli proximálnych tubulov nefrónu, je narušená výmena vodíkových a sodných iónov, t.j. dochádza k spomaleniu reabsorpcie sodíkových iónov, čo je sprevádzané zvýšením exkrécie hydrogénuhličitanov a rozvojom hyperchloremickej acidózy.
Diakarb a iné inhibítory karboanhydrázy sú slabé diuretiká, ich schopnosť inhibovať karboanhydrázu v iných tkanivách je prakticky významnejšia. V dôsledku pôsobenia týchto liekov klesá sekrécia cerebrospinálnej a vnútroočnej tekutiny.
Farmakologické účinky
Mierne zvýšenie diurézy.
Znížený vnútroočný a intrakraniálny tlak.
Zvýšené vylučovanie draslíka močom.
Farmakokinetika
Lieky sa užívajú perorálne, biologická dostupnosť je 90%. Nástup účinku je 1-1,5 hodiny, dĺžka účinku 6-12 hodín. V nezmenenej forme sa vylučuje močom. Priraďte 1 krát denne alebo každý druhý deň. Uvoľňovacia forma: tablety 250 mg (0,25).
Indikácie na použitie
Glaukóm (znižuje vnútroočný tlak).
Epilepsia (pomáha znižovať pripravenosť na kŕče).
Akútna horská choroba.
metabolická alkalóza.
Vedľajšie účinky
Hypokaliémia.
Metabolická (hyperchloremická) acidóza.
Osteoporóza.
Hyperkalciúria a tvorba kameňov v močovom trakte.
dyspepsia.
Kontraindikácie
Tehotenstvo (teratogénny účinok).
Acidóza.
Závažné ochorenia pečene a obličiek.
Interakcia s inými liekmi
Nemal by sa podávať súčasne s diuretikami šetriacimi draslík kvôli rozvoju závažnej acidózy. Racionálna kombinácia s prípravkami draslíka.
Výber diuretík v klinickom prostredí
Pre individuálnu farmakoterapiu je výber lieku určený povahou ochorenia a poruchami homeostázy, funkčným stavom kardiovaskulárneho, endokrinného systému, pečene, obličiek, ako aj farmakokinetikou a farmakodynamikou lieku, jeho vedľajšími účinkami.
V núdzových prípadoch sa za lieky voľby považujú slučkové diuretiká (furosemid, uregit).
Prebytočnú tekutinu z tela rýchlo odstránite pomocou osmotických diuretík (manitol, ktorý sa používa pri edéme mozgu).
o chronická nedostatočnosť krvný obeh, mierny nadbytok tekutín sa odstraňuje z tela pomocou diuretík strednej sily (hypotiazid, indapamid). Pri ťažkom edematóznom syndróme sú indikované silné diuretiká (furosemid).
Počas aktívnej diuretickej terapie sa na prevenciu hypokaliémie pridávajú diuretiká šetriace draslík.
Na liečbu arteriálnej hypertenzie sa používajú diuretiká strednej sily a dĺžky účinku (hypotiazid, indapamid).
Kritériá účinnosti a bezpečnosti
užívanie diuretík
Klinické: meranie dennej diurézy, meranie krvného tlaku, meranie telesnej hmotnosti, eliminácia edému, s anasarkou a ascitom, meranie obvodu nôh a brucha.
Laboratórne a inštrumentálne metódy: stanovenie hodnôt iónov draslíka, sodíka, horčíka, chlóru a vápnika v krvnej plazme; stanovenie parametrov acidobázického stavu, hematokrit; EKG (negatívna vlna "T" môže naznačovať nedostatok draslíka).
Sestra musí:
Naučte pacienta, ako správne užívať diuretiká v dávkach prísne predpísaných lekárom.
Vysvetlite pacientovi účel a podstatu užívania doplnkov draslíka, ak sú predpísané lekárom. Poučte pacienta a príbuzných o strave bohatej na draslík.
Denne merať dennú diurézu, krvný tlak, tep srdca, vážiť pacienta. Pri prechode na udržiavaciu terapiu sa váženie vykonáva raz týždenne. Zaregistrujte ukazovatele v anamnéze.
Včas odkázať pacienta na vyšetrenia predpísané lekárom.
Naučte pacienta a príbuzných merať vodnú bilanciu, krvný tlak, srdcovú frekvenciu doma.
Vzorové odpovede
Na komplexnú skúšku
V odbore „Základy klinickej farmakológie“
1. Klasifikácia diuretík. Klinické a farmakologické charakteristiky kľučkových a draslík šetriacich diuretík. Indikácie a kontraindikácie na použitie. jednotlivých zástupcov. Vlastnosti použitia slučkových a draslík šetriacich diuretík. Vedľajšie účinky a opatrenia na ich prevenciu. Interakcia slučkových a draslík šetriacich diuretík s liekmi iných skupín.
Vzorová odpoveď
Diuretiká – lieky ovplyvňujúce diurézu, majú rôzne mechanizmy účinku a ovplyvňujú procesy v rôznych častiach nefrónu.
Proximálne tubuly nefrónu. V tejto oblasti nefrónu dochádza k aktívnej reabsorpcii sodíka sprevádzanej izotonickým tokom vody do intersticiálneho priestoru. Reabsorpciu iónov v tomto kompartmente ovplyvňujú osmotické diuretiká a inhibítory karboanhydrázy.
1. Osmotické diuretiká(manitol) - skupina liekov, ktoré sú filtrované v glomerulách nefrónu, ale v budúcnosti sa zle reabsorbujú. V proximálnych tubuloch nefrónu zvyšujú osmotický tlak filtrátu a sú vylučované obličkami nezmenené s izoosmotickým množstvom vody.
2. Inhibítory karboanhydrázy. Lieky tejto skupiny (diakarb) znižujú reabsorpciu bikarbonátov v proximálnych tubuloch inhibíciou procesov hydratácie oxidu uhličitého.
Vodíkové ióny vytvorené v dôsledku tohto procesu vstupujú do lúmenu tubulu výmenou za ióny sodíka. Zvýšenie koncentrácie sodíka v lumen tubulu vedie k zvýšeniu sekrécie draslíka. Strata bikarbonátu v tele môže viesť k metabolickej acidóze, ale znižuje sa aj diuretická aktivita inhibítorov karboanhydrázy.
Vzostupná slučka Henle. Táto časť nefrónu je nepriepustná pre vodu, ale chloridové a sodné ióny sú v nej reabsorbované. Ióny chlóru aktívne prechádzajú do intersticiálneho priestoru a nesú so sebou ióny sodíka a draslíka. Reabsorpcia vody prebieha pasívne pozdĺž gradientu osmotického tlaku cez zostupnú časť nefrónovej slučky. Tu je bod aplikácie účinku slučkových diuretík.
Slučkové diuretiká(furosemid) selektívne blokujú transport Na +, K +, čo vedie k zvýšeniu diurézy. Zároveň sa zvyšuje vylučovanie iónov horčíka a vápnika.
distálny tubulus. V distribučnom segmente nefrónovej slučky dochádza k aktívnemu spoločnému transportu sodíkových a chloridových iónov do intersticiálneho priestoru, čo má za následok zníženie osmotického tlaku filtrátu. Tu sa reabsorbuje vápnik, ktorý sa v bunkách spája so špecifickým proteínom a potom sa vracia do krvi výmenou za ióny sodíka. Tu je bod aplikácie účinku tiazidových diuretík.
Tiazidové diuretiká (benztiazid, chlórtiazid) inhibujú transport sodných a chloridových iónov, v dôsledku čoho sa zvyšuje vylučovanie týchto iónov a vody z tela. Zvýšenie obsahu iónov sodíka v lúmene tubulu stimuluje výmenu iónov sodíka za draslík a H+, čo môže viesť k hypokaliémii a alkalóze.
zberné potrubia sú aldosterón-dependentná oblasť nefrónu, v ktorej prebiehajú procesy, ktoré riadia homeostázu draslíka. Aldosterón reguluje výmenu iónov sodíka za ióny H+ a draslíka. Tu je bod aplikácie účinku diuretík šetriacich draslík.
Draslík šetriace diuretiká znižujú reabsorpciu sodíkových iónov, súťažiacich s aldosterónom o cytoplazmatické receptory (spironolaktón) alebo blokovaním sodíkových kanálov (amilorid). Táto skupina liekov môže spôsobiť hyperkaliémiu.
Klasifikácia diuretík. Diuretiká sú klasifikované podľa ich účinku:
Diuretiká, ktoré spôsobujú prevažne vodnú diurézu (inhibítory karboanhydrázy, osmotické diuretiká), pôsobia hlavne na proximálne tubuly nefrónu;
Slučkové diuretiká s najvýraznejším diuretickým účinkom, inhibujúce reabsorpciu sodíka a vody vo vzostupnej Henleho slučke. Zvýšte vylučovanie sodíka o 15-25%;
Tiazidové diuretiká, pôsobiace hlavne v oblasti distálnych tubulov nefrónu. Zvýšte vylučovanie sodíka o 5-10%;
Draslík šetriace diuretiká, ktoré pôsobia predovšetkým v oblasti zberných ciest. Zvýšte vylučovanie sodíka najviac o 5 %.
Zásady racionálnej terapie a výber diuretika. Základné body pri liečbe diuretík:
Vymenovanie najslabšieho diuretika účinného u tohto pacienta;
Vymenovanie diuretík v minimálnych dávkach na dosiahnutie účinnej diurézy (aktívna diuréza zahŕňa zvýšenie o 800 - 1 000 ml / deň, udržiavacia terapia nie je väčšia ako 200 ml / deň);
Použitie kombinácií diuretík s rôznymi mechanizmami účinku s nedostatočnou účinnosťou.
Výber diuretika závisí od povahy a závažnosti ochorenia.
Ø V núdzových situáciách, ako je pľúcny edém, sa intravenózne podávajú silné a rýchlo pôsobiace slučkové diuretiká.
Ø Pri ťažkom edematóznom syndróme (napríklad u pacientov s dekompenzovaným chronickým srdcovým zlyhaním) sa terapia začína aj intravenóznym podaním kľučkových diuretík a následne sa pacient prenesie na furosemid dovnútra.
Ø Pri nedostatočnej účinnosti monoterapie sa používajú kombinácie diuretík s rôznym mechanizmom účinku: furosemid + hydrochlorotiazid, furosemid + spironolaktón.
Ø Na prevenciu nerovnováhy draslíka sa používa aj kombinácia furosemidu s draslík šetriacimi diuretikami.
Ø Na dlhodobú terapiu (napríklad pri arteriálnej hypertenzii) sa používajú tiazidové a draslík šetriace diuretiká.
Ø Osmotické diuretiká sú indikované na zvýšenie vodnej diurézy a prevenciu anúrie, na zníženie intrakraniálneho a vnútroočného tlaku.
Ø Inhibítory karboanhydrázy sa používajú pri glaukóme (znižujú tvorbu vnútroočnej tekutiny), pri epilepsii, pri akútnej výškovej chorobe, na zvýšenie vylučovania fosfátov močom pri ťažkej hyperfosfatémii.
Monitorovanie účinnosti a bezpečnosti diuretickej liečby.Účinnosť terapie sa hodnotí podľa ústupu symptómov (dýchavičnosť pri pľúcnom edéme, edém pri chronickom srdcovom zlyhaní a pod.), ako aj zvýšením diurézy. Najspoľahlivejším spôsobom sledovania účinnosti dlhodobej diuretickej terapie je váženie pacienta.
Na sledovanie bezpečnosti prebiehajúcej liečby je potrebné pravidelne hodnotiť rovnováhu vody a elektrolytov a krvný tlak.
Klinická farmakológia tiazidových a tiazidom podobných diuretík
Tiazidové diuretiká zahŕňajú hydrochlorotiazid, bendroflumetiazid, benztiazid, chlórtiazid, cyklotiazid, hydroflumetiazid, meticlotiazid, polytiazid, trichlórmetiazid, tiazidom podobné diuretiká zahŕňajú chlóramid, zonamidaidón, klopamid, klopotalidón.
Farmakokinetika. Tiazidy a tiazidom podobné diuretiká sa pri perorálnom podaní dobre absorbujú z gastrointestinálneho traktu. Chlórtiazid je slabo rozpustný v lipidoch, chlórtalidón sa pomaly vstrebáva a pôsobí dlhodobo.
Väzba na bielkoviny je vysoká. Lieky podliehajú aktívnej tubulárnej sekrécii v obličkách, a preto sú konkurentmi pre sekréciu kyseliny močovej, ktorá sa vylučuje z tela rovnakým mechanizmom. Diuretiká sa takmer úplne vylučujú obličkami, indapamid sa vylučuje hlavne žlčou.
Indikácie. Arteriálna hypertenzia, retencia tekutín, edémy spojené so srdcovým zlyhaním, cirhóza pečene, edémy pri liečbe glukokortikosteroidmi a estrogénmi, niektoré poruchy funkcie obličiek, prevencia tvorby kalciových obličkových kameňov, liečba centrálneho a nefrogénneho diabetes insipidus.
Kontraindikácie. Anúria alebo závažné poškodenie obličiek, diabetes mellitus, dna alebo hyperurikémia, abnormálna funkcia pečene, hyperkalcémia alebo hyperlipidémia, hyponatrémia. Precitlivenosť na tiazidové diuretiká alebo iné sulfátové liečivá.
hydrochlorotiazid(hypotiazid)
Farmakokinetika. Dobre sa vstrebáva v gastrointestinálnom trakte. V krvi sa viaže na bielkoviny zo 60 %, preniká cez placentárnu bariéru a do materského mlieka a vylučuje sa obličkami. Nástup účinku je po 30-60 minútach, maximum sa dosiahne po 4 hodinách, trvá 6-12 hodín T1 / 2 rýchlej fázy je 1,5 hodiny, pomalej fázy je 13 hodín Dĺžka hypotenzného účinku je 12-18 hodín Hydrochlorotiazid sa vylučuje z viac ako 95 % v nezmenenej forme, hlavne močom (60-80 %).
NLR. Väčšina ADR je závislá od dávky. Možno rozvoj hypokaliémie, slabosti, parestézie, hyponatrémie (zriedkavé) a metabolickej alkalózy, glykozúrie a hyperglykémie, hyperurikémie, hyperlipidémie. Dyspeptické javy, alergické reakcie, hemolytická anémia, cholestatická žltačka, pľúcny edém, nodulárna nekrotizujúca vaskulitída.
Interakcia s inými L.S. Pri súčasnom použití s amiodarónom, digoxínom, chinidínom existuje zvýšené riziko arytmií spojených s hypokaliémiou. Nesteroidné protizápalové lieky, najmä indometacín, môžu pôsobiť proti natriuréze a zvýšeniu plazmatickej renínovej aktivity spôsobenej tiazidovými diuretikami, môžu znížiť antihypertenzný účinok a objem moču, pravdepodobne potlačením syntézy prostaglandínov alebo retencie sodíka a tekutín. Existuje skrížená citlivosť so sulfátovými liekmi, furosemidom a inhibítormi karboanhydrázy. Pri súčasnom použití s prípravkami vápnika je možná hyperkalcémia.
clopamid(brinaldix)
Farmakokinetika. Liečivo sa dobre vstrebáva v gastrointestinálnom trakte, latentná perióda je 1 hodina, maximálna koncentrácia v krvi sa stanoví po 1,5 hodine, doba účinku je 12 hodín.60 % liečiva sa vylúči močom v nezmenenej forme.
Interakcia s inými liekmi. Pri súčasnom použití znižuje účinnosť inzulínu a iných látok obsahujúcich cukor.
indapamid(arifon)
Farmakodynamika. Má nielen slabý diuretický účinok, ale rozširuje aj systémové a renálne tepny. Má hypotenzívny účinok.
Pokles krvného tlaku sa vysvetľuje znížením koncentrácie sodíka a znížením celkovej periférnej rezistencie v dôsledku zníženia citlivosti cievnej steny na norepinefrín a angiotenzín II, zvýšením syntézy prostaglandínov (E). Pri dlhodobom používaní u pacientov so stredne ťažkou arteriálnou hypertenziou a poruchou funkcie obličiek indapamid urýchľuje glomerulárnu filtráciu. Indapamid sa používa hlavne ako antihypertenzívum.
Indapamid poskytuje predĺžený hypotenzívny účinok bez významného účinku na diurézu. Latentné obdobie 2 týždne. Maximálny stabilný účinok lieku sa vyvinie po 4 týždňoch.
Farmakokinetika. Liečivo sa dobre vstrebáva v gastrointestinálnom trakte, maximálna koncentrácia v krvi sa stanoví po 2 hodinách.V krvi sa 75% viaže na bielkoviny, môže sa reverzibilne viazať na červené krvinky. T1 / 2 asi 14 hodín 70% sa vylučuje obličkami, zvyšok - cez črevá.
NLR pri použití indapamidu pozorované u 5-10 % pacientov. Nevoľnosť, hnačka, kožná vyrážka, slabosť sú možné.
Pre citáciu: Sidorenko B.A., Preobraženskij D.V. FARMAKOTERAPIA HYPERTENZIE. 2. ČASŤ. DIURETIKÁ AKO ANTIHYPERTENZÍVNE LIEKY // BC. 1998. Číslo 15. S. 1
Prezentované sú informácie o rôznych skupinách diuretík, ich farmakodynamika, mechanizmus účinku a vedľajšie účinky.
Uvádzajú sa odporúčania pre kombinované použitie diuretík pri osteoporóze a diabetes mellitus spojenom s arteriálnou hypertenziou.
V práci sú uvedené informácie o rôznych skupinách diuretík, popisuje sa ich farmakodynamika, mechanizmus účinku a vedľajšie účinky. Uvádzajú sa odporúčania týkajúce sa kombinovanej diuretickej liečby kontaminujúcej arteriálnej hypertenzie, osteoporózy a diabetes mellitus.
B.A. Sidorenko, D.V. Preobraženskij — zdravotné stredisko administratívy prezidenta Ruská federácia, Moskva
B.A. Sidorenko, D.V. Preobraženskij - Zdravotné stredisko, Správa záležitostí prezidenta Ruskej federácie, Moskva
časť II*
Diuretiká ako antihypertenzíva
Na dlhodobú liečbu hypertenzie a iných foriem artériovej hypertenzie sa diuretiká začali používať koncom 50. rokov; prvé tiazidové diuretikum - chlórtiazid - vzniklo v roku 1957. V 60. rokoch boli syntetizované deriváty benzotiadiazínu so silnejším diuretickým účinkom ako chlórtiazid; spomedzi týchto liekov je najrozšírenejší hydrochlorotiazid.
Tiazidové diuretiká sa spočiatku používali ako antihypertenzíva druhej línie s nedostatočnou účinnosťou vtedy používaných rezerpínov, guanetidínu, metyldopy a hydralazínu. Čoskoro sa však ukázalo, že samotné tiazidové diuretiká sú účinnými antihypertenzívami a možno ich použiť na dlhodobú monoterapiu hypertenzie.
Spolu s derivátmi benzotiadiazínu majú mierny sodíkový a diuretický účinok aj niektoré heterocyklické zlúčeniny - ftalimidíny (chlórtalidón, klorexolon), chinazolinóny (metolazón, quinetazon), chlórbenzamidy (clopamid, indapamid, xipamid) a benzénsulfónamidy (mefruzid). Tieto heterocyklické zlúčeniny sa bežne označujú ako diuretiká podobné tiazidom.
Začiatkom 60. rokov boli takmer súčasne vytvorené takzvané „slučkové“ diuretiká – frusemid (furosemid) v Nemecku a kyselina etakrynová v USA. Furosemid a kyselina etakrynová sa líšili od tiazidových diuretík v ich výrazne silnejších sodíkových a diuretických účinkoch v dôsledku skutočnosti, že pôsobia v hrubej časti vzostupnej vetvy Henleho kľučky. Furosemid a kyselina etakrynová sa používajú najmä pri liečbe srdcového zlyhania (akútneho aj chronického), ako aj hypertenzných kríz. Antihypertenzný účinok kľučkových diuretík je vo všeobecnosti menej výrazný ako účinok tiazidových a tiazidom podobných diuretík.
Preto sa donedávna s nimi nepočítalo ako antihypertenzíva prvej línie na dlhodobú liečbu hypertenzie. Ako antihypertenzíva sa slučkové diuretiká odporúčali len u pacientov so súčasnou renálnou insuficienciou, u ktorých sú tiazidové diuretiká zvyčajne neúčinné.
Draslík šetriace diuretiká (amilorid, triamterén, spironolaktón) sa zriedkavo používajú ako monoterapia na liečbu hypertenzie, hoci existujú dôkazy, že spironolaktón má pomerne vysokú antihypertenzívnu aktivitu. Diuretiká šetriace draslík sa zvyčajne predpisujú v kombinácii s tiazidovými a slučkovými diuretikami na zníženie straty draslíka.
Klinická farmakológia diuretík
Diuretiká môžu byť klasifikované rôznymi spôsobmi; napríklad chemickou štruktúrou, mechanizmom diuretického účinku (saluretiká a osmotické diuretiká), lokalizáciou účinku v nefróne. Často sa diuretiká delia do troch skupín v závislosti od miesta ich pôsobenia v nefróne, ktoré určuje závažnosť natriuretického účinku, vyjadrené ako percento sodíka vylúčeného z celkového množstva sodíka filtrovaného v obličkových glomeruloch.
Silné diuretiká
(t. j. spôsobujúce vylučovanie viac ako 15-20 % filtrovaného sodíka):
. organické zlúčeniny ortuti (v súčasnosti sa nepoužívajú v klinickej praxi);
. deriváty kyseliny sulfamonantranilovej (furosemid, bumetanid, pyretanid, torasemid atď.);
. deriváty kyseliny fenoxyoctovej (kyselina etakrynová, indakrinon atď.).
Diuretiká so stredným natriuretickým účinkom
(t.j. spôsobenie vylučovania 5-10 % filtrovaného sodíka):
. deriváty benzotiadiazínu (tiazidy a hydrotiazidy) - chlórtiazid, hydrochlorotiazid, bendroflumetiazid, polytiazid, cyklotiazid atď.;
. heterocyklické zlúčeniny podobné mechanizmom tubulárneho účinku ako tiazidové diuretiká – chlórtalidón, metolazón, klopamid, indapamid, xipamid atď.
Zle pôsobiace diuretiká
(t. j. spôsobujúce vylučovanie menej ako 5 % filtrovaného sodíka):
. draslík šetriace diuretiká - amilorid, triamterén, spironolaktón;
. inhibítory karboanhydrázy - acetazolamid a ďalšie; nepoužívajú sa pri liečbe arteriálnej hypertenzie;
. osmotické diuretiká - manitol, močovina, glycerín atď.; sa nepoužívajú pri liečbe hypertenzie.
Tiazidové, slučkové a draslík šetriace diuretiká používané pri liečbe hypertenzie sa vyznačujú miestom účinku na úrovni renálnych tubulov. Tiazidové a tiazidom podobné diuretiká teda inhibujú reabsorpciu sodíkových iónov na úrovni tej časti hrubého segmentu vzostupného kolena Henleho kľučky, ktorá sa nachádza v kortikálnej vrstve obličiek, ako aj v počiatočná časť distálnych tubulov. Hovorí sa, že slučkové diuretiká ovplyvňujú reabsorpciu sodíkových iónov v tej časti hrubého segmentu vzostupnej časti Henleho kľučky, ktorá sa nachádza v obličkovej dreni.
Nakoniec, draslík šetriace diuretiká inhibujú reabsorpciu sodíkových iónov na úrovni distálnych stočených tubulov a zberných kanálikov.
charakterizované miernejším natriuretikom (a diuretikom) a dlhším účinkom ako slučkové diuretiká, čo sa vysvetľuje lokalizáciou ich účinku v nefrone(Stôl 1) . Lokalizácia renálnych účinkov tiazidových diuretík určuje aj ich ďalšie znaky. Najväčší diuretický účinok sa dosiahne pri predpisovaní relatívne nízkych dávok tiazidových diuretík, t.j. majú relatívne nízky „strop“”. To platí nielen pre diuretikum, ale aj pre antihypertenzný účinok tiazidových a tiazidom podobných diuretík. Takže relatívne nízke dávky diuretík (12,5 – 25 mg hydrochlorotiazidu denne alebo ekvivalentné dávky iných tiazidových diuretík)spôsobiť výrazné zníženie krvného tlaku (TK). Pri ďalšom zvyšovaní dávky tiazidových diuretík sa antihypertenzný účinok zvyšuje len v malej miere, ale výrazne sa zvyšuje frekvencia hypokaliémie a iných závažných nežiaducich účinkov. reakcie.
Tabuľka 1. Porovnávacie charakteristiky diuretík používaných pri liečbe hypertenzie
|
Prípravky |
Biologická dostupnosť, % účinku, h |
Trvanie eliminácie |
hlavná cesta |
|
Tiazidové a tiazidom podobné diuretiká |
|||
| hydrochlorotiazid | 60-80 | 6-18 | obličky |
| indapamid | ... | 12-24 | Obličky + pečeň |
| Xipamid | 90 | 12-24 | To isté |
| metolazón | 50-60 | 12-24 | |
| chlórtalidón | 65 | 24-72 | Obličky + pečeň |
| chlórtiazid | 10 | 6-12 | obličky |
|
Slučkové diuretiká |
|||
| bumetanid | 60-90 | 2-5 | Obličky + pečeň |
| Torasemid | 80-90 | 6-8 | To isté |
| furosemid | 10-90 | 2-4 | obličky |
|
Draslík šetriace diuretiká |
|||
| Amilorid | 50 | 6-24 | obličky |
| triamterén | 50 | 8-12 | Obličky + pečeň |
| Spironolaktón | 70 | 3-5 dní | Pečeň |
| Poznámka. Literárne údaje týkajúce sa trvania účinku rôznych diuretík sú veľmi kontroverzné: porovnaj Z. Opte, M. Kaplan a R. Ureger a kol., „Diuretics“ (1995) alebo E. Brauhwald“ Heart disease (1997). | |||
Okrem toho je diuretický a následne aj antihypertenzívny účinok tiazidových diuretík výrazne oslabený u pacientov s renálnou insuficienciou (hladina kreatinínu v sére nad 2,0 mg/dl; rýchlosť glomerulárnej filtrácie menej ako 30 ml/min). Z tohto dôvodu sa tiazidové a tiazidom podobné diuretiká neodporúčajú na liečbu arteriálnej hypertenzie u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Tiazidové diuretiká (na rozdiel od slučkových a draslík šetriacich diuretík) znižujú vylučovanie iónov vápnika močom. Vápnik šetriaci účinok tiazidových a tiazidom podobných diuretík umožňuje ich predpisovanie na liečbu arteriálnej hypertenzie u pacientov so súbežnou osteoporózou. Je známe, že osteoporóza je častá u žien po menopauze, ako aj u starších pacientov so sedavým životným štýlom a predisponuje k zlomeninám kostí, najmä krku stehenná kosť. Podľa niektorých pozorovaní sú zlomeniny kostí u hypertonikov, ktorí dlhodobo užívajú tiazidové diuretiká, pozorované menej často ako u pacientov užívajúcich iné antihypertenzíva. Vzhľadom na kalcium šetriaci účinok tiazidových diuretík sú v súčasnosti považované za antihypertenzíva prvej voľby pri liečbe pacientov s hypertenziou v kombinácii s osteoporózou.
Spolu s natriuretickým účinkom všetky tiazidové diuretiká zvyšujú vylučovanie iónov draslíka a horčíka močom a zároveň znižujú vylučovanie kyseliny močovej. Preto sú tiazidové diuretiká, ako aj slučkové diuretiká kontraindikované u pacientov s hypokaliémiou (normálna hladina draslíka v sére 3,5-5,0 mmol/l), dnou alebo hyperurikémiou (normálna hladina kyseliny močovej v krvi u mužov 3,6-8,5 mg/ dl, u žien - 2,3-6,6 mg / dl).
Tabuľka 2. Diuretiká používané na dlhodobú liečbu hypertenzie
|
Prípravky |
Priemerné dávky (mg/deň) |
Časté vedľajšie účinky |
|
Tiazidové a tiazidom podobné diuretiká |
||
| hydrochlorotiazid | 12,5-50 | Hypokaliémia, hypomagneziémia, hyperurikémia, poruchy
glukózová tolerancia, hypertriglyceridémia, hyper- cholesterolémia, impotencia, hyponatriémia, hypochlorémia alkalóza (indapamid spôsobuje menšie zmeny krvných lipidov) |
| indapamid | 1,25-5 | |
| clopamid | 10-20 | |
| Xipamid | 10-40 | |
| metolazón | 2,5-5 | |
| chlórtalidón | 12,5-50 | |
|
Slučkové diuretiká |
||
| bumetanid | 0,5-4 | Hypotenzia, hypokaliémia, hypomagneziémia, hyperurikémia,
hyponatriémia, porucha glukózovej tolerancie, hypo- chloremická alkalóza, hyperkalciúria, strata sluchu (kyselina etakrynová neobsahuje sulfhydrylovú skupinu a má najvyššiu ototoxicitu) |
| Torasemid | 2,5-10 | |
| furosemid | 40-240 | |
| Kyselina etakrynová | 25-100 | |
|
Draslík šetriace diuretiká |
||
| Amilorid | 5-10 | Hyperkaliémia, hyponatrémia, hyperchloremická acidóza
To isté plus poškodenie obličiek (zriedkavé) To isté plus gynekomastia a sexuálna dysfunkcia u mužov a hirsutizmus a menštruačné nepravidelnosti (dysmenorea) u žien |
| triamterén | 25-100 | |
| Spironolaktón | 25-100 | |
Najčastejšie sa pri použití tiazidových diuretík pozorujú metabolické (biochemické) vedľajšie reakcie: hypokaliémia, hypomagneziémia a hyperurikémia. Nadmerné straty iónov draslíka a horčíka pri liečbe vysokými dávkami tiazidových diuretík vysvetľujú ďalšie známe vedľajšie účinky – výskyt komorových arytmií a poruchy metabolizmu sacharidov.
Výskyt alebo zvýšenie predčasných komorových tepov počas liečby vysokými dávkami tiazidových diuretík (bez súčasného podávania draslík šetriacich diuretík alebo draselných solí) sa pozoroval v mnohých kontrolovaných štúdiách. Predpokladá sa, že zvýšený výskyt náhlej smrti u hypertonikov s hypertrofiou ľavej komory (podľa EKG kritérií) je spojený s komorovými arytmiami, ktorých príčinou je hypokaliémia spôsobená tiazidovými alebo tiazidovými diuretikami. Aby sa zabránilo rozvoju hypokaliémie, v posledných rokoch sa pri liečbe hypertenzie odporúča používať malé dávky tiazidových diuretík (12,5 – 50 mg hydrochlorotiazidu denne alebo ekvivalentné dávky iných liekov) v kombinácii s draslík šetriacim liekom. diuretiká (amilorid, triamterén alebo spironolaktón) alebo draselné soli (asi 40-60 mEq draslíka denne). Kombinácia inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) s tiazidovými diuretikami tiež zabraňuje rozvoju hypokaliémie.
Tiazidové diuretiká môžu narušiť metabolizmus uhľohydrátov, čo sa prejavuje zvýšením koncentrácie glukózy a inzulínu v sére. Hyperglykémia pri liečbe tiazidovými diuretikami zriedkavo dosahuje klinicky významnú úroveň. Predpokladá sa, že hyperinzulinémia sa vyskytuje ako odpoveď na zníženie citlivosti periférnych tkanív na pôsobenie inzulínu a môže predisponovať k rozvoju aterosklerózy. U pacientov s diabetes mellitus môže použitie tiazidových diuretík spôsobiť dekompenzáciu ochorenia a vo veľmi zriedkavých prípadoch, najmä u starších ľudí, vyvolať rozvoj hyperosmolárnej neketonemickej diabetickej kómy.
Tabuľka 3 Účinky diuretík na hlavné výsledky hypertenzie: Metaanalýza randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií
|
Exodus |
Relatívne riziko príhody v závislosti od dávky diuretík |
|
|
vysoká |
nízka |
|
| mozgová príhoda | 0,49 (0,39-0,62) | 0,66 (0,55-0,78) |
| Ischemická choroba srdca | 0,99 (0,83-1,18) | 0,72 (0,61-0,85) |
| Kongestívne srdcové zlyhanie | 0,17 (0,07-0,41) | 0,58 (0,44-0,76) |
| Kardiovaskulárna úmrtnosť | 0,78 (0,62-0,97) | 0,76 (0,65-0,89) |
| Celková úmrtnosť | 0,88 (0,75-1,03) | 0,90 (0,81-0,99) |
| Poznámka. Za vysoké dávky hydrochlorotiazidu sa považovali nie menej ako 50 mg/deň, bendroflumetiazid – nie menej ako 500 mg/deň, meticlotiazid – nie menej ako 5 mg/deň, trichlórmetiazid – nie menej ako 5 mg/deň. V zátvorkách sú krajné hodnoty. | ||
Pri liečbe tiazidovými a tiazidom podobnými diuretikami sa zvyšuje obsah triglyceridov (o 10-20 %) a celkového cholesterolu (o 5-10 %) v krvi. Porušenie lipidového zloženia krvi je výraznejšie pri použití stredných alebo vysokých dávok tiazidových diuretík (viac ako 25 mg hydrochlorotiazidu denne).
Tiazidové diuretiká môžu spôsobiť impotenciu. Frekvencia impotencie sa výrazne zvyšuje pri dlhodobom používaní stredných alebo vysokých dávok liekov (viac ako 25 mg hydrochlorotiazidu alebo chlórtalidónu denne).
Sú opísané prípady rozvoja pankreatitídy, intrahepatálnej cholestázy, vaskulitídy, pneumonitídy, intersticiálnej nefritídy, leukopénie a trombocytopénie počas liečby tiazidovými diuretikami.
Medzi tiazidovými a tiazidovými diuretikami sa za prototyp liečiva považuje hydrochlorotiazid. Diuretický účinok chlorotiazidu je kratší ako hydrochlorotiazidu a polytiazidu je naopak dlhší (pozri tabuľku 1). .
Dlhší ako hydrochlorotiazid je diuretický účinok charakterizovaný takými tiazidovými diuretikami, ako je klopamid, chlórtalidón, metolazoni indapamid.
Medzi tiazidovými diuretikami vynikajú tri liečivá – indapamid, xipamid a metolazón.
indapamid a xipamid
podľa chemickej štruktúry sú, podobne ako klopamid, derivátmi chlórbenzamidu. Indapamid sa líši od iných tiazidových a tiazidom podobných diuretík tým, že spolu s diuretickým účinkom má priamy vazodilatačný účinok na systémové a renálne artérie. Vazodilatačný účinok indapamidu sa vysvetľuje skutočnosťou, že ide o slabého antagonistu vápnika. S rovnakou antihypertenznou účinnosťou ako iné tiazidové a tiazidom podobné diuretiká nemá indapamid významný účinky na zloženie krvných lipidov a metabolizmus sacharidov. Na rozdiel od iných diuretík sa nezdá, že by indapamid poškodzoval citlivosť periférnych tkanív na účinok inzulínu. Pri dlhodobom používaní u pacientov so stredne ťažkou hypertenziou a poruchou funkcie obličiek indapamid zvýšil rýchlosť glomerulárnej filtrácie, zatiaľ čo hydrochlorotiazid ju znížil. Výskyt hypokaliémie počas liečby indapamidom sa nezdá byť nižší ako pri iných tiazidových diuretikách.
Preto medzi tiazidovými a tiazidovými diuretikami je indapamid liekom voľby na liečbu arteriálnej hypertenzie u pacientov s aterogénnou dyslipidémiou, diabetes mellitus a stredne závažnou renálnou insuficienciou (rýchlosť glomerulárnej filtrácie viac ako 50 ml/min).
Xipamid vo svojich farmakodynamických charakteristikách pripomína skôr slučkové diuretikum ako tiazidové diuretikum. Po prvé, xipamid má významný sodíkový a diuretický účinok aj u pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou (rýchlosť glomerulárnej filtrácie menej ako 30 ml / min). Po druhé, na rozdiel od tiazidových a tiazidom podobných diuretík xipamid zvyšuje vylučovanie iónov vápnika močom.
metolazón
tiež účinný pri porušení funkcie obličiek. Okrem toho, ako ukazujú klinické štúdie, môže zvýšiť diurézu spôsobenú furosemidom. Kombinácia metolazónu a furosemidu sa používa pri liečbe pacientov s refraktérnym edémom.
Slučkové diuretiká sa vyznačujú nasledujúcimi vlastnosťami.
Po prvé, poskytujú výrazný, ale krátkodobý diuretický účinok.(pozri tabuľku. 1) . V období pôsobenia kľučkových diuretík sa vylučovanie sodíkových iónov močom výrazne zvyšuje, avšak po zániku diuretického účinku liečiv sa rýchlosť vylučovania sodíkových iónov znižuje na úroveň pod počiatočnú úroveň. Tento jav sa nazýva „fenomén odrazu“ (alebo spätného rázu). Predpokladá sa, že „fenomén odrazu“ je založený na prudkej aktivácii renín-angiotenzínu a prípadne iných antinatriuretických neurohumorálnych systémov v reakcii na masívnu diurézu spôsobenú slučkovými diuretikami.
Existencia „fenoménu odrazu“ vysvetľuje, prečo slučkové diuretiká podávané raz denne nemusia mať významný vplyv na denné vylučovanie sodíkových iónov.
Výrazné vylučovanie iónov sodík počas diuretického účinku krátkodobo pôsobiacich kľučkových diuretík (napr. furosemidu a bumetanidu) je kompenzovaný nadmernou retenciou sodíkových iónov po ukončení diuretického účinku.
Na dosiahnutie vylučovania sodíkových iónov z tela,krátkodobo pôsobiace slučkové diuretiká sa musia predpisovať 2-krát denne. Pri podávaní raz denne nemusia byť slučkové diuretiká dostatočne účinné ako antihypertenzíva.
Zdá sa, že dlhodobo pôsobiace slučkové diuretiká nevyvolávajú rebound fenomén, a preto sú účinnejšie pri liečbe hypertenzie ako furosemid a bumetanid. Nedávne štúdie ukázali, že dlhodobo pôsobiace slučkové diuretikum torasemid podávané v dávke 2,5 mg 1-krát denne, bez spôsobenia významnej diurézy, vedie k rovnako významnému zníženiu krvného tlaku, ako aj hydrochlorotiazidu, chlórtalidónu a indapamidu.
Druhou vlastnosťou kľučkových diuretík je, že ich diuretický účinok výrazne stúpa so zvyšujúcou sa dávkou, t.j. na rozdiel od tiazidových diuretík majú slučkové lieky vysoký „strop“ účinných dávok.
Po tretie, slučkové diuretiká si zachovávajú svoju účinnosť pri nízkej rýchlosti glomerulárnej filtrácie, čo umožňuje ich použitie na liečbu arteriálnej hypertenzie u pacientov s renálnou insuficienciou.
Nakoniec sa môžu intravenózne podávať slučkové diuretiká (predovšetkým furosemid). Preto sa široko používajú pri liečbe hypertenzných kríz.
Nežiaduce reakcie pri použití slučkových diuretík sú vo všeobecnosti rovnaké ako pri liečbe tiazidmi a liekmi podobnými tiazidom. Slučkové diuretiká, podobne ako tiazidové lieky, sú kontraindikované u pacientov s hypokaliémiou, dnou a hyperurikémiou.
Draslík šetriace diuretiká
zabraňujú strate draslíka v moči, pričom pôsobia na úrovni distálnych stočených tubulov a zberných kanálikov buď ako kompetitívny antagonista aldosterónu (spironolaktón), alebo ako priame inhibítory sekrécie draselných iónov (amilorid, triamterén).
Ako monoterapia sa spironolaktón používa pri liečbe takzvaného „idiopatického hyperaldosteronizmu“, keď je hypersekrécia aldosterónu spôsobená bilaterálnou hyperpláziou kôry nadobličiek. Vo všetkých ostatných prípadoch arteriálna hypertenzia, predpisuje sa spironolaktón aj amilorid a triamterén, zvyčajne v kombinácii s tiazidovými alebo slučkovými diuretikami ako draslík šetriace lieky.
Spomedzi draslík šetriacich diuretík sa na kombinovanú terapiu najlepšie používa spironolaktón, pretože pôsobí proti kaliuretickému účinku aldosterónu, ktorý sa u hypertenzných pacientov užívajúcich tiazidové alebo slučkové diuretiká vylučuje vo zvýšených množstvách. Hypersekrécia aldosterónu počas liečby diuretikami je spojená s nadmernou aktiváciou renín-angiotenzínového systému.
Od vedľajšie účinky spironolaktón, okrem hyperkaliémie sú najzávažnejšie gynekomastia a impotencia u mužov a nepravidelnosti menštruačného cyklu (dysmenorea) a hirsutizmus u žien. Všetky tieto nežiaduce účinky sú častejšie pri dlhodobom podávaní vysokých dávok spironolaktónu (viac ako 100 mg/deň) a u pacientov trpiacich ochorením pečene alebo alkoholizmom.
Amilorid a triamterén sa používajú v kombinácii s tiazidovými alebo slučkovými diuretikami. Zvyšujú natriuretický účinok silnejších diuretík, ale oslabujú ich kaliuretický účinok. Hyperkaliémia je najzávažnejšou nežiaducou reakciou pozorovanou pri amiloride a triamteréne, ale je pomerne zriedkavá, keď sa draslík šetriace diuretiká podávajú v kombinácii s tiazidovými alebo slučkovými diuretikami.
Na dlhodobú terapiu je lepšie používať amilorid, ako triamterén, ktorý sa vylučuje obličkami a v niektorých prípadoch môže spôsobiť ich poškodenie. Boli opísané prípady rozvoja akútneho zlyhania obličiek pri súčasnom použití triamterénu a indometacínu.
Všetky draslík šetriace diuretiká sú kontraindikované pri hyperkaliémii (sérový draslík 5,5 mmol/l alebo viac). S veľkým Opatrnosť je potrebné venovať týmto diuretikám u pacientov s zvýšené riziko rozvoj hyperkaliémie, a to: pacienti so sprievodným ochorením obličiek, diabetes mellitus, starší pacienti alebo užívajúci ACE inhibítory. Počas tehotenstva je použitie spironolaktónu, ktorý má antitestosterónovú aktivitu, kontraindikované.
Pri liečbe hypertenzie sa draslík šetriace diuretiká zvyčajne užívajú 1 alebo 2-krát denne (ráno a popoludní) spolu s tiazidovými alebo slučkovými diuretikami.
Medzinárodné názvy diuretík používaných na liečbu arteriálnej hypertenzie, ako aj ich priemerné terapeutické dávky a charakteristické vedľajšie účinky sú uvedené v tabuľke. 2 .
Mechanizmy antihypertenzívneho účinku diuretík.
Najlepšie študovaný hemodynamický účinok hydrochlorotiazidu a chlórtalidónu u pacientov s hypertenziou. Na začiatku liečby týmito diuretikami je pokles krvného tlaku sprevádzaný znížením objemu cirkulujúcej plazmy a objemu extracelulárnej tekutiny; srdcový výdaj sa zníži, zatiaľ čo celková periférna vaskulárna rezistencia sa môže zvýšiť. Po 6-8 týždňoch terapie sa objem cirkulujúcej plazmy normalizuje, ale celková periférna vaskulárna rezistencia výrazne klesá; zároveň sa normalizuje srdcový výdaj.
Miesto diuretík medzi inými antihypertenzívami.
Ako aj b-blokátory tiazidové diuretiká sa považujú za antihypertenzíva prvej línie na dlhodobú liečbu u pacientov s hypertenziou. Tento názor je založený na výsledkoch početných kontrolovaných štúdií, ktoré zistili, že tiazidové diuretiká nielen znižujú krvný tlak, ale tiež významne znižujú riziko vzniku kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s hypertenziou.
Nedávno V. Psatý a kol. publikovali výsledky metaanalýzy 16 randomizovaných placebom kontrolovaných štúdií, ktoré hodnotili antihypertenznú účinnosť tiazidových a tiazidom podobných diuretík. Metaanalýza ukázala, že tiazidové diuretiká významne znižujú pravdepodobnosť mozgovej príhody a koronárnej choroby srdca (ICHS), ako aj znižujú kardiovaskulárnu mortalitu u pacientov s hypertenziou.(Tabuľka 3) . Pravdepodobnosť vzniku mozgovej príhody a kongestívnej srdcové zlyhanie sa najvýraznejšie zníži pri dlhodobom používaní porovnateľných dávok tiazidových a tiazidom podobných diuretík (najmenej 50 mg hydrochlorotiazidu alebo chlórtalidónu denne). Riziko vzniku ischemickej choroby srdca je u hypertonikov významne znížené len pri použití nízkych dávok tiazidových diuretík.
Donedávna sa tiazidové diuretiká neodporúčali na dlhodobú monoterapiu arteriálnej hypertenzie u diabetických pacientov. Toto bolo založené nielen na prítomnosti diabetogénnych nežiaducich reakcií pri tiazidových a tiazidom podobných diuretikách, ale aj na hláseniach o vyššej mortalite u diabetických pacientov liečených diuretikami na hypertenziu. Takže, J. Warram a kol. zistili, že celková mortalita u pacientov s diabetes mellitus bola 5,1-krát vyššia u tých, ktorí dostávali diuretiká v dôsledku arteriálnej hypertenzie. Je zaujímavé, že úmrtnosť pacientov s diabetes mellitus, ktorí nedostávali antihypertenzívnu liečbu, bola len 1,6 krát vyššia ako u pacientov s normálnym krvným tlakom.
Berúc do úvahy výsledky štúdie J. Warrama a kol. , ktorá zahŕňala 759 pacientov, z ktorých 80 % bolo na inzulínovej terapii, a niektoré ďalšie pozorovania považujú za nevhodné používať diuretiká ako monoterapiu arteriálnej hypertenzie u pacientov s inzulín-dependentným diabetes mellitus (IDDM). Na liečbu arteriálnej hypertenzie u pacientov s IDDM by sa mali primárne používať ACE inhibítory, v prípade potreby v kombinácii s antagonistami vápnika alebo diuretikami.
Pokiaľ ide o použitie tiazidových diuretík na liečbu arteriálnej hypertenzie u pacientov s diabetes mellitus nezávislým od inzulínu (NIDDM), je plne opodstatnené, ak sa predpisujú malé dávky liekov (nie viac ako 25 mg hydrochlorotiazidu alebo chlórtalidónu denne ). Tieto odporúčania sú založené na výsledkoch randomizovanej štúdie o liečbe systolickej hypertenzie u starších pacientov. Táto štúdia ukázala, že tiazidom podobné diuretikum chlórtalidón (12,5–25 mg/deň) rovnako znížilo riziko rozvoja kardiovaskulárnych príhod u starších pacientov s izolovanou systolickou hypertenziou, bez ohľadu na prítomnosť alebo neprítomnosť NIDDM. U pacientov so súčasným diabetes mellitus diuretikum významne znížilo pravdepodobnosť vzniku klinicky významných prejavov ochorenia koronárnych artérií (infarkt myokardu, náhla srdcová smrť a pod.) ako u pacientov bez diabetes mellitus (o 56 % oproti 19 %).
Diuretiká, podobne ako iné účinné antihypertenzíva, sú schopné zvrátiť hypertrofiu ľavej komory. Preto nie je dôvod odmietnuť použitie tiazidových a tiazidom podobných diuretík u pacientov s hypertenzným srdcom, ako sa donedávna odporúčalo.
Rýchlosť glomerulárnej filtrácie sa počas liečby tiazidovými a tiazidovými diuretikami nemení alebo klesá, a preto sa tieto diuretiká (s výnimkou indapamidu) neodporúčajú používať ako monoterapia u pacientov s arteriálnou hypertenziou a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (glomerulárna filtrácia rýchlosť od 50 do 80 ml/min).
Vápnik šetriaci účinok tiazidových a tiazidom podobných diuretík z nich robí antihypertenzíva prvej voľby u pacientov s ťažkou osteoporózou a nefrolitiázou (urolitiázou).
Ako monoterapia sú tiazidové a tiazidom podobné diuretiká v nízkych dávkach, odporúčané v posledných rokoch na liečbu hypertenzie, účinné u približne 25 – 65 % pacientov s miernou až stredne závažnou arteriálnou hypertenziou. So zvýšením dávky diuretika sa jeho antihypertenzná účinnosť zvyšuje, ale frekvencia vedľajších účinkov sa zvyšuje v oveľa väčšej miere. Preto sa pri nedostatočnej účinnosti relatívne nízkych dávok tiazidových diuretík (25-50 mg hydrochlorotiazidu alebo ekvivalentných dávok iných liekov denne) pristupuje ku kombinovanej liečbe. Je známe, že diuretiká zosilňujú antihypertenzný účinok b-blokátorov, ACE inhibítorov, AT1 blokátorov. -receptory a pod. (s možnou výnimkou len antagonistov vápnika). Vyrábajú sa kombinované antihypertenzíva, ktoré zahŕňajú diuretikum a b- adrenoblokátor (atenolol + chlórtalidón), diuretikum a ACE inhibítor (kaptopril + hydrochlorotiazid), diuretikum + AT blokátor 1 -receptory (losartan + hydrochlorotiazid) atď.
Kombinácia s inými antihypertenzívami zvyšuje antihypertenznú účinnosť tiazidových a tiazidom podobných diuretík a znižuje riziko vedľajších účinkov pozorovaných hlavne pri použití vysokých dávok diuretík.
V súčasnosti sa teda tiazidové (a tiazidom podobné) diuretiká zaraďujú medzi antihypertenzíva prvej voľby, pretože spôsobujú nielen výrazné zníženie krvného tlaku, ale aj zabraňujú vzniku kardiovaskulárnych komplikácií u hypertonikov.
Literatúra:
1. Opie Z.H. Lieky na srdce 4. vydanie. - Philadelphia, 1995.
2. Kaplan N.M. klinická hypertenzia. 5. vydanie - Baltimore, 1990.
3. Šiesta správa spoločného národného výboru pre prevenciu, zisťovanie, hodnotenie a liečbu vysokého krvného tlaku. Bethesda, 1997.
4 Johnston C.J. Miesto diuretík v liečbe hypertenzie v roku 1993: Môžeme to urobiť lepšie? Clin and Exper Hypertension 1993; 15(6):1239-55.
5. Kaplan NM. Diuretiká: základný kameň antihypertenzívnej liečby. Amer J. Cardiol 1996;77(6):3B-5B.
6. Madkour H., Yadallah M.M., Riveline B. a kol. Ludapamid je lepší ako tiazid pri zachovaní funkcie obličiek u pacientov s renálnou insuficienciou a systémovou hypertenziou. Amer J Cardiol 1996, 77(6):23-25.
7. Achhammer J., Metz P. Nízkodávkové slučkové diuretiká pri esenciálnej hypertenzii. Skúsenosti s torasemidom. Drugs 1991;41(suppl 3):80-91.
8. Psaty BM., Smith NZ., Siskovick DS. a kol., Zdravotné výsledky spojené s antihypertenzívami. Systematický prehľad a metaanalýza. JAMA 1997; 277 (9): 739-45.
9. Warram JH, Zaffel ZMB, Valsania P. a kol. Nadmerná mortalita spojená s diuretickou liečbou pri diabetes mellitus. Arch Intern Med 1991;151(7):1350-6.
10. Obrubník JD, Pressel Sz, Cutler JA. a kol. Účinok antihypertenzívnej liečby založenej na diuretikách na riziko kardiovaskulárnych ochorení u starších diabetických pacientov s izolovanou systolickou hypertenziou. JAMA 1996; 276 (23): 1886-92.
11. Yottdiener JS, Reda DJ, Massic BM. a kol. Účinok jednoliekovej terapie na redukciu hmoty ľavej komory pri miernej až stredne ťažkej hypertenzii. Náklad 1997;95(8):2007-14.
12. Neaton JD, Yrimm RH, Jr., Prineas RJ a kol. Liečba miernej hypertenzie štúdie. JAMA 1993; 270 (6): 713-24.
13. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. a kol. Oddelenie pre záležitosti veteránov štúdie hypertenzie s jedným kĺbom. Amer J Hypertens 1995;8(2):189-92.
Táto skupina diuretík zahŕňa: furosemid, kyselina etakrynová, bumetonid, pyretanidom, torasemid.
FARMAKODYNAMIKA
Menované diuretiká začnú pôsobiť až potom, čo sa dostanú do primárneho moču sekréciou v proximálnych tubuloch; keďže sekrečná aktivita nefrónov u novorodencov a detí prebieha pomalšie ako u starších detí a dospelých. Lieky uvoľňujú hladké svaly ciev, najmä zvyšujú prietok krvi obličkami zvýšením syntézy prostaglandínov (I2, E2) vo vaskulárnych endotelových bunkách. To vedie k narušeniu systému protiprúdového otáčania Henleho slučky a zvýšeniu glomerulárnej filtrácie, čo zvyšuje diuretický účinok.
Okrem toho táto skupina diuretík v dôsledku priamej blokády sulfidrilových skupín enzýmov v epiteliálnych bunkách vzostupnej časti Henleho slučky inhibuje procesy výroby energie (oxidačná fosforylácia a glykolýza), čo znižuje aktívnu reabsorpciu. sodíkových, chlórových a čiastočne draselných iónov. V tej istej časti nefrónu lieky inhibujú proces aktívnej reabsorpcie horčíka a zvyšujú jeho vylučovanie močom. Zníženie hladiny horčíka v krvnej plazme vedie k zníženiu produkcie parathormónu, čo je sprevádzané znížením reabsorpcie vápnika.
Lieky zvyšujú vylučovanie solí a vody z tela vďaka svojej schopnosti inhibovať karboanhydrázu a elektricky neutrálnu pumpu. Ten sa podieľa na výmene organických a anorganických aniónov za sodné, draselné a chloridové ióny vo vzostupnej časti Henleho slučky na apikálnej membráne.
Kyselina etakrynová súťaží s antidiuretickým hormónom o receptory na epiteli v zberných kanálikoch obličiek.
Farmakologické účinky: zvýšená diuréza; zníženie vaskulárneho tonusu (hlavne žíl), zníženie predpätia srdca; zvýšený prietok krvi obličkami a glomerulárna filtrácia; zvýšené vylučovanie horčíka (primárne) a vápnika (sekundárne) močom.
FARMAKOKINETIKA
Lieky sa podávajú parenterálne (intramuskulárne, intravenózne) alebo sa užívajú perorálne ráno nalačno. Sú dobre absorbované z gastrointestinálneho traktu, biologická dostupnosť je 60-70%. V krvi sa slučkové diuretiká viažu na proteíny z viac ako 95 %. Biotransformácia sa uskutočňuje v pečeni v dôsledku tvorby párových zlúčenín s kyselinou glukurónovou. Lieky sa vylučujú obličkami filtráciou a tubulárnou sekréciou (75 %) a čiastočne pečeňou so žlčou. Pri akútnom a chronickom zlyhaní obličiek sa renálny klírens týchto diuretík znižuje, ale zvyšuje sa ich vylučovanie črevom. Polčas eliminácie z krvi sa pohybuje od 30 do 90 minút. Mnohonásobnosť stretnutí 1 (2) krát denne.
INTERAKCIA
Slučkové diuretiká možno kombinovať s inými diuretikami (napríklad s triamterénom alebo amiloridom; existujú hotové kombinácie - Frusemen a pod.); s antihypertenzívami; s liekmi na liečbu srdcového zlyhania.
Lieky tejto skupiny nemožno podávať súčasne s oto- a nefrotoxickými liekmi (zvýšené nežiaduce reakcie), ako aj s nesteroidnými protizápalovými liekmi prvej generácie (farmakodynamický antagonizmus). Pri interakcii s liekmi, ktoré sa intenzívne viažu na bielkoviny (nepriame antikoagulanciá, klofibrát a iné), dochádza k vytesňovaniu diuretík z albumínu a k oslabeniu ich účinkov.
NEPRIAZNIVÉ ÚČINKY
1. Arteriálna hypertenzia, ortostatické javy.
2. Dehydratácia("vysušujúci efekt") môže viesť k zrážaniu krvi a trombóze.
3. Hyponatriémia v dennom moči, ktorý sa približne rovná dennému príjmu sodíka môže viesť k poškodeniu centrál nervový systém. Je sprevádzaná nasledujúcimi príznakmi: bolesť hlavy, závraty, anorexia, nevoľnosť, vracanie, hnačka, slabosť, výskyt charakteristickej „chute medených gombíkov“ v ústach atď.
Pri hladinách sodíka nižších ako 110 mM/l sa opuch buniek zhoršuje, vrátane WYC? čo sa prejavuje dezorientáciou, ospalosťou, psychickou „preťaženosťou“, v akútnych ťažkých prípadoch nasleduje arytmia, myoklonus, kŕče a kóma.
Je dôležité zdôrazniť, že rýchla korekcia hyponatriémie (rovnako ako hypernatriémie) je neprijateľná (!). Spôsobuje poškodenie myelínu, po ktorom nasleduje vakuolinizácia axónov s relatívnym zachovaním axiálnych valcov. Častejšie sa vyvinie centrálna myelinóza pons, ktorá sa rádiologicky podobá poruchám vyskytujúcim sa pri roztrúsenej skleróze, demencii, encefalitíde (znížená hustota tkaniva pons), ale bez periventrikulárnych lézií. Najintenzívnejšia korekcia desionie na sodík by sa mala vykonať hypertonickými roztokmi obsahujúcimi sodík rýchlosťou 12 mmol/l/deň.
4. hypokaliémia sprevádzané týmito príznakmi: slabosť, únava, depresia, ľahostajnosť k okoliu, anorexia, zápcha, nevoľnosť, vracanie, parestézia, kŕče lýtkového svalstva, polyúria, svalová slabosť, rabdomyolýza, metabolická alkalóza, srdcová dysfunkcia – predsieňové a ventrikulárne extrasystoly a zvýšené citlivosť na srdcové glykozidy (na EKG: zníženie intervalu S-T, inverzia vlny T, výskyt vlny U, menej často - rozšírenie komplexu QRST).
5. Hypomagneziémia a hypokalciémia sú sprevádzané nasledujúcimi príznakmi: bolesť v srdci, kŕčovité kontrakcie, arytmie, depresia, poruchy systému zrážania krvi, uro- a cholelitiáza (poslednej možno predísť súčasným podávaním hydrochlorotiazidu).
6. Hypochloremická alkalóza sa vyskytuje iba pri dlhodobom používaní, pretože jeho vzhľad je kompenzovaný miernou inhibíciou karboanhydrázy. Na zníženie alkalózy je predpísaný chlorid amónny alebo chlorid draselný (ten je lepší, pretože súčasne odstraňuje nedostatok draslíka v tele). Hypochloremická alkalóza môže viesť k hepatálnej kóme.
7. Hyperurikémia vzniká v dôsledku liekov, ktoré narúšajú sekréciu kyseliny močovej do lumen tubulu (diuretiká súperia s kyselinou močovou o transportné systémy) a znižujú objem moču. Hrozí artralgia, chronická nefropatia, iatrogénna dna. Použitie urikosurických (probenecid, sulfinpyrazón) a urikosupresívnych (alopurinol) látok by sa malo použiť len vtedy, keď hladina kyseliny močovej v krvi začína presahovať 6,8 mg / 100 ml u mužov a 7,5 mg / 100 ml u žien.
8. Zvýšenie koncentrácie glukózy v krvi (keďže slučkové diuretiká potláčajú sekréciu inzulínu). Ak sa vyskytne glukozúria, diuretiká sa majú vysadiť.
9. Oblička závislá od furosemidu- výsledok dlhodobého užívania kľučkových diuretík.
10. Ototoxicita. Je dôležité poznamenať, že pri kombinácii týchto diuretík s inými ototoxickými liekmi, ako aj v prítomnosti zápalu stredného ucha, meningitídy a zlyhania obličiek dochádza k nezvratnej patológii sluchových orgánov.
INDIKÁCIE NA POUŽITIE
Používajú sa slučkové diuretiká na odstránenie akútneho a chronického srdcového zlyhania. Pri chronickom srdcovom zlyhaní sa uprednostňujú lieky s predĺženým účinkom – pyretanid a torasemid. Tieto lieky sa častejšie používajú u pacientov s hypertenzia. S hypertenznou krízou predpisuje sa furosemid alebo kyselina etakrynová.
Lieky sú účinné s pľúcnym a cerebrálnym edémom akéhokoľvek pôvodu. Pri edéme mozgu na pozadí meningitídy sa koncentrácia antidiuretického hormónu v krvi prudko zvyšuje, takže kyselina etakrynová, ktorá súťaží s uvedeným hormónom o jeho receptory, by sa mala považovať za liek voľby.
Diuretiká tejto skupiny sú účinné pri akútne a chronické zlyhanie obličiek. Okrem toho môžu byť lieky predpísané v ktorejkoľvek fáze zlyhania obličiek (!). Sú účinné pri rýchlosti glomerulárnej filtrácie nižšej ako 10 ml / min (bežne je toto číslo 120 - 130 ml / min), čo sa zaznamenáva pri ťažkom zlyhaní srdca a obličiek. Pri nefritických a nefrotických formách akútnej glomerulonefritídy je však v dôsledku hypoalbuminémie diuretická reakcia znížená, preto sa podávajú vo väčšej dávke.
Otrava dialyzovateľnými jedmi s malým distribučným objemom sú indikáciou na použitie kľučkových diuretík aj v prípade poškodenia srdcového svalu.
Nakoniec sa tieto lieky podávajú s esenciálnou hyperkalcémiou a hyperkalcémiou, spôsobené predávkovaním vitamínom D.
Je potrebné poznamenať, že kyselina etakrynová, na rozdiel od iných slučkových diuretík, nie je sulfanilamidovým liekom, preto sa u pacientov s idiosynkráziou uprednostňuje pred liekmi s takouto štruktúrou. Tieto lieky zahŕňajú perorálne antidiabetiká a antiinfekčné sulfátové lieky.
