Strukturna i funkcionalna jedinica bubrega je nefron 1, koji se sastoji od vaskularnog glomerula okruženog kapsulom, sistema uvijenih i ravnih tubula, krvnih i limfnih sudova i neurohumoralnih elemenata (slika 25.1).
Kao rezultat filtracije u glomerulima bubrega nastaje filtrat (primarni urin) koji sadrži vodu, glukozu, aminokiseline, bikarbonatne ione, fosfate i druge spojeve (u tijelu se dnevno formira oko 200 litara glomerularnog filtrata). Kasnije, kada se filtrat kreće kroz sistem tubula, on se koncentriše, 99% vode i elektrolita se reapsorbuje - reapsorpcija. Usporavanje reapsorpcije za samo 1% dovodi do 2-strukog povećanja volumena urina, stoga lijekovi koji čak i neznatno utječu na procese reapsorpcije elektrolita u tubulima nefrona mogu uzrokovati značajnu promjenu diureza 2. Istovremeno, patološki procesi koji dovode do privremene ili trajne promjene u strukturi glomerula i tubula mogu uzrokovati ozbiljne promjene u ravnoteži vode i elektrolita u tijelu.
Lijekovi koji utiču na diurezu - diuretici imaju različite mehanizme delovanja i utiču na procese u različitim delovima nefrona (tabela 25.2).
Osim toga, postoje ekstrarenalni mehanizmi regulacije diureze. Sa smanjenjem sistemskog nivoa krvnog pritiska ispod 90 mm Hg. Art. (na primjer, kod šoka) dolazi do smanjenja bubrežnog protoka krvi, smanjenja filtracijskog volumena i smanjenja diureze. Izlučivanje urina manje od 20 ml/h smatra se kritičnim. Klasični diuretici u ovoj situaciji su neučinkoviti, jer je sa smanjenjem filtracije otežan njihov prodor u tubule nefrona. Imenovanje lijekova koji povećavaju sistemski krvni tlak i/ili povećavaju bubrežni protok krvi (dobutamin, dopamin) dovodi do povećanja diureze.
1 Nefron je strukturna i funkcionalna jedinica bubrežnog tkiva. U svakom bubregu odrasle osobe
Ljudi imaju oko milion nefrona. Ovisno o lokaciji, postoje
nefroni smješteni površnije - kortikalni nefroni i smješteni bliže
medula - jukstamedularni nefroni.
2 Diureza - zapremina urina koju izlučuju bubrezi u određenom vremenskom periodu.
Rice. 25.1. Struktura nefrona. Tamnijom bojom su prikazana područja sa visokim osmotskim pritiskom intersticijske tekućine.
Proksimalni 1 tubuli nefrona. IN U ovom dijelu nefrona, natrijum se aktivno reapsorbuje, praćen izotoničnim protokom vode u intersticijski prostor. Na reapsorpciju jona u ovom odjeljku utiču osmotski diuretici i inhibitori karboangilaze.
Osmotski diuretici(manitol) - grupa lijekova koji se filtriraju u glomerulima nefrona, ali se u budućnosti slabo reapsorbiraju. U proksimalnim tubulima nefrona povećavaju osmotski tlak filtrata i izlučuju se bubrezima nepromijenjeni s izoosmotskom količinom vode.
inhibitori karboanhidraze. Lijekovi ove grupe (diakarb) smanjuju reapsorpciju bikarbonata u proksimalnim tubulima inhibirajući procese hidratacije ugljičnog dioksida:
co 2 +n; o -> n 2 co 3 -> H "+ HCOf.
Joni vodonika koji nastaju kao rezultat ovog procesa ulaze u lumen tubula u zamjenu za jone natrija. Dakle, upotreba inhibitora karboanhidraze povećava izlučivanje vode, natrijuma i HC0 3 ~. By-
1 Proksimalni - smješten bliže (u ovom slučaju bliže glomerulu) za razliku od distalnog, smješten dalje.
Tabela 25.2. Glavna svojstva različitih grupa diuretika
| Grupa droga | Bez izlučivanja | Izlučivanje natrijuma | diuretički efekat | Utjecaj na acido-bazni status | ||||
| Na+ | do + | sg | HCOf | Ca* | ||||
| Tiazidni diuretici | T | T | T | ++ | ++ | Alkaloza | ||
| Diuretici petlje | T | T | T | 4-ili se ne mijenja | t | +++ | +++ | Ne menja se |
| Diuretici koji štede kalijum | T | Ne menja se | t | Ne menja se | + | + | acidoza* | |
| Antagonisti aldosterona | T | Ne menja se | T | Ne menja se | +** | +** | Ne menja se | |
| Osmotski diuretici | T | Ne menja se | T | G | Ne menja se | + | +-n- | Ne menja se |
| Inhibitori karboanhidraze | T | tt | Ne menja se | t | Ne menja se | +hi | + | Acidoza |
* Kod duže upotrebe u visokim dozama.
„Efekat je izraženiji kod hiperaldosteroni^my.
Bolest bubrega i neravnoteža tečnosti i elektrolita ■> 455
povećanje koncentracije natrijuma u lumenu tubula dovodi do povećanja lučenja kalija. Gubitak bikarbonata u tijelu može dovesti do metaboličke acidoze, ali je smanjena i diuretička aktivnost inhibitora karboanhidraze.
Ascendentna nefronska petlja. Ovaj dio nefrona je nepropustan za vodu, ali se u njemu reapsorbiraju ioni klorida i natrijuma. Joni hlora aktivno prolaze u intersticijski prostor, noseći ione natrijuma i kalija (Na+, K+, 2C1 - -konvejer), osim toga, oko polovina jona natrijuma u ovom dijelu se pasivno reapsorbuje. Kao rezultat, intersticijska tečnost postaje hipertonična u odnosu na tečnost u lumenu tubula. Reapsorpcija vode se odvija pasivno duž gradijenta osmotskog pritiska kroz silazni dio nefronske petlje. Diuretici petlje(furosemid) selektivno blokira Na+, K+, 2Cl - -kontransporter, remeteći transport jona, što dovodi do povećanja diureze. Istovremeno se povećava izlučivanje jona magnezijuma i kalcijuma.
distalni tubul. U distributivnom segmentu petlje nefrona dolazi do aktivnog zajedničkog transporta jona natrijuma i klorida u intersticijski prostor, što rezultira smanjenjem osmotskog pritiska filtrata. Ovdje se kalcijum reapsorbuje, koji se kombinuje sa specifičnim proteinom u ćelijama, a zatim se vraća u krv u zamenu za jone natrijuma. Tiazidni diuretici inhibiraju transport jona natrijuma i hlorida, usled čega se povećava izlučivanje ovih jona i vode iz organizma. Povećanje sadržaja jona natrijuma u lumenu tubula stimuliše izmjenu jona natrijuma za kalij i H+, što može dovesti do hipokalijemije 1 i alkaloze.
sabirni kanali su aldosteron zavisna regija nefrona, u kojoj se javljaju procesi koji kontroliraju homeostazu kalija. Alosteron reguliše izmjenu jona natrijuma za jone H+ i kalija. diuretici koji štede kalijum smanjuju reapsorpciju natrijevih jona, natječući se s aldosteronom za citoplazmatske receptore (spironolakton) ili blokiranjem natrijumskih kanala (amilorid). Ova grupa lijekova može uzrokovati hiperkalemiju.
Klasifikacija diuretika. Diuretici se dijele prema svom djelovanju:
Diuretici koji uzrokuju pretežno diurezu vode (inhibitori karboanhidraze, osmotski diuretici) djeluju uglavnom na proksimalne tubule nefrona;
Diuretici petlje sa najizraženijim diuretičkim efektom, inhibirajući reapsorpciju natrijuma i vode u uzlaznoj Henleovoj petlji. Povećati izlučivanje natrijuma za 15-25%;
Tiazidni diuretici, koji djeluju uglavnom u području distalnih tubula nefrona. Povećati izlučivanje natrijuma za 5-10%;
Diuretici koji štede kalij koji djeluju prvenstveno u području sabirnih kanala. Povećajte izlučivanje natrijuma za najviše 5%.
Principi racionalne terapije i izbor diuretičkog lijeka. Osnovne tačke u liječenju diureticima:
Hipokalemija - smanjenje koncentracije kalija u krvnoj plazmi,
456 * Klinička farmakologija i farmakoterapija > Poglavlje 25
Imenovanje najslabijeg diuretika efektivnog u ovom 6oleinskom diuretiku;
Imenovanje diuretika u minimalnim dozama koje omogućavaju da efikasna diureza traje (aktivna diureza uključuje povećanje od 800-1000 ml / dan. Terapija održavanja nije veća od 200 ml / dan);
Upotreba kombinacija diuretika sa različitim mehanizmima djelovanja s nedovoljnom djelotvornošću.
Izbor diuretika zavisi od prirode i težine bolesti.U hitnim situacijama, kao što je plućni edem, intravenozno se daju jaki i brzodelujući diuretici petlje. Kod teškog edematoznog sindroma (npr. kod pacijenata s dekompenziranom kroničnom srčanom insuficijencijom) terapija se započinje i intravenskom primjenom diuretika petlje, a zatim se pacijent prebacuje na oralni furo-emid.
Uz nedovoljnu efikasnost monoterapije, koriste se kombinacije diuretika različitih mehanizama djelovanja: furosemid + hidroklorotiazid, furosemid i epironolakton.
Kombinacija furosemida i diuretika koji štede kalij također se koristi za sprječavanje neravnoteže kalija.
Za dugotrajnu terapiju (na primjer, kod arterijske hipertenzije) koriste se tiazidni diuretici i diuretici koji štede kalij.
Osmotski diuretici su indicirani za povećanje diureze vode i sprječavanje anurije (npr. kod hemolize), kao i za smanjenje intrakranijalnog i intraokularnog tlaka.
Inhibitori karbohidrate se koriste kod glaukoma (smanjuje proizvodnju intraokularne tečnosti), kod epilepsije, kod akutne visinske bolesti, za povećanje izlučivanja fosfata u urinu kod teške hiperfosfatemije.
Praćenje efikasnosti i bola (opasnosti terapije diureticima. Efikasnost terapije se ocjenjuje ublažavanjem simptoma (otežano disanje sa plućnim edemom, edem sa hroničnom srčanom insuficijencijom itd.), kao i povećanjem diureze. Većina pouzdan način praćenje efikasnosti dugotrajne terapije diureticima - velika težina).
Za praćenje sigurnosti tekućeg liječenja potrebno je redovno procjenjivati ravnotežu vode i elektrolita i krvni tlak, au nekim slučajevima, tokom intenzivne njege i reanimacije, može biti potrebno pratiti centralni venski pritisak i stanje koagulacionog sistema krvi. (vidi Poglavlje 20).
25.6.1. Klinička farmakologija tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika
Tiazidni diuretici uključuju hidroklorotiazid, bendroflumetiazid, benztiazid. hlorotiazid, ciklotiazid, hidroflumetiazid, metiklotiazid, politiazid, trihlormetiazid, tiazidima slični - hlortalilon, klopamid, ksipamid, indapamid, metolazon.
Farmakokinetika. Tiazidi i diuretici slični tiazidima se dobro apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta kada se uzimaju oralno. Klorotiazid je slabo rastvorljiv u lipidima. Klortalilon se polako apsorbira i djeluje dugo vremena.
Bolest bubrega i poremećaji tečnosti i elektrolita ♦ 457
Vezivanje za proteine je visoko. Lijekovi se podvrgavaju aktivnoj tubularnoj sekreciji u bubrezima i stoga su konkurenti za lučenje mokraćne kiseline, koja se izlučuje iz organizma istim mehanizmom. Kao rezultat, usporava se uklanjanje mokraćne kiseline, a njen nivo u krvnoj plazmi raste. Diuretici se skoro u potpunosti izlučuju bubrezima, indapamid se izlučuje uglavnom žuči.
Indikacije. Arterijska hipertenzija, retencija tekućine, edemi povezani sa zatajenjem srca, ciroza jetre, edemi u liječenju glukokortikosteroida i estrogena, neke bubrežne disfunkcije, prevencija stvaranja kalcijevih kamenaca u bubregu, liječenje centralnih i nefrogenih nefrogenih dijabetes.
Kontraindikacije. Anurija ili teško oštećenje bubrega (osim indapamida), dijabetes melitus, giht ili hiperurikemija, abnormalna funkcija jetre, hiperkalemija ili hiperlipidemija, hiponatremija. Preosjetljivost na tiazidne diuretike ili druge sulfa lijekove.
Hidroklorotiazid(hipotiazid)
Farmakokinetika. Dobro se apsorbuje u gastrointestinalnom traktu. U krvi se vezuje za proteine za 60%, prodire kroz placentnu barijeru i u majčino mlijeko, a izlučuje se putem bubrega. Početak djelovanja nakon 30-60 minuta, maksimum se postiže nakon 4 sata, traje 6-12 sati T 1/2 brze faze je 1,5 sati, sporo - 13 sati. 95% nepromijenjeno, uglavnom u urinu ( 60-80%).
NLR. Većina nuspojava ovisi o dozi. Možda razvoj hipokalemije, slabosti, parestezije, hiponatremije (rijetko) i metaboličke alkaloze, glikozurije i hiperglikemije, hiperurikemije, hiperlipidemije. Dispeptične pojave, alergijske reakcije, hemolitička anemija, holestatska žutica, plućni edem, nodularni nekrotizirajući vaskulitis.
Uz istovremenu primjenu s amiodaronom, digoksinom, kinidinom, postoji povećan rizik od aritmija povezanih s hipokalemijom. Nesteroidni protuupalni lijekovi, posebno indometacin, mogu suprotstaviti natriurezu i povećanje aktivnosti renina u plazmi uzrokovano tiazidnim diureticima, mogu smanjiti antihipertenzivni učinak i volumen urina, moguće supresijom sinteze prostaglandina ili zadržavanja natrijuma i tekućine. Postoji unakrsna osjetljivost na sulfa lijekove, furosemid i inhibitore karboanhidraze. Uz istovremenu primjenu s preparatima kalcija, moguća je hiperkalemija.
klopamid(brinaldix)
Farmakokinetika. Lijek se dobro apsorbira u gastrointestinalnom traktu, latentni period je 1 sat, maksimalna koncentracija u krvi se utvrđuje nakon 1,5 sata, trajanje djelovanja je 12 sati.60% lijeka se izlučuje urinom nepromijenjeno.
Interakcija s drugim lijekovima. Istodobnom primjenom smanjuje se djelotvornost inzulina i drugih agenasa koji sadrže šećer.
458 ♦ Klinička farmakologija i farmakoterapija ♦ Poglavlje 25
Indapamnd(arifon)
Farmakodinamika. Ne samo da ima slab diuretički učinak, već i širi sistemske i bubrežne arterije. Ima hipotenzivni efekat.
Smanjenje krvnog tlaka objašnjava se smanjenjem koncentracije natrija i smanjenjem ukupnog perifernog otpora zbog smanjenja osjetljivosti vaskularnog zida na noradrenalin i angiotenzin II, povećanjem sinteze prostaglandina (E 2). Uz produženu primjenu kod pacijenata s umjerenom arterijskom hipertenzijom i oštećenom funkcijom bubrega, indapamid ubrzava glomerularnu filtraciju. Ne utječe na sadržaj lipida u krvnoj plazmi, ne mijenja parametre metabolizma ugljikohidrata, čak ni kod pacijenata sa dijabetesom. Indapamid se uglavnom koristi kao antihipertenzivni lijek.
Indapamid daje produženi hipotenzivni efekat bez značajnog uticaja na diurezu. Latentni period 2 sedmice. Maksimalno stabilno djelovanje lijeka razvija se nakon 4 sedmice.
Farmakokinetika. Lijek se dobro apsorbira u gastrointestinalnom traktu, maksimalna koncentracija u krvi se utvrđuje nakon 2 sata.U krvi se 75% vezuje za proteine, može se reverzibilno vezati za crvena krvna zrnca. T |/2 oko 14 sati 70% se izlučuje preko bubrega, ostatak - kroz crijeva.
NLR kada se koristi indapamil uočeno u 5-10% pacijenata. Mogući su mučnina, dijareja, osip na koži, slabost.
25.6.2. Klinička farmakologija diuretika petlje
Diuretici petlje uključuju furosemid, bumetanid i etakrinsku kiselinu.
Indikacije. Zadržavanje tekućine, edem povezan s dekompenzacijom kronične srčane insuficijencije, ciroza jetre, bolest bubrega (uključujući OPN), akutno zatajenje lijeve komore (plućni edem), akutna intoksikacija. Ne koriste se za liječenje arterijske hipertenzije, ali se mogu koristiti za ublažavanje hipertenzivnih kriza u kombinaciji s drugim antihipertenzivnim lijekovima, kao i za otklanjanje hiperkalcemije.
Kontraindikacije. Teška disfunkcija jetre, pankreatitis, dijabetes melitus, hiperurikemija, oštećenje sluha, preosjetljivost na sulfanilamidne lijekove. Koristiti s oprezom kod pacijenata sa ventrikularne aritmije.
Furosemid(lasix)
Farmakodinamika. Početak diuretičkog efekta kada se uzima oralno nakon 30-60 minuta, maksimalno nakon 1-2 sata, traje 6-8 sati.Kada se primjenjuje intravenski, efekat se javlja nakon nekoliko minuta, dostiže maksimum nakon 30 minuta, traje 2 sata Lijek ostaje efikasan kod niske glomerularne filtracije, tako da se može koristiti kod zatajenja bubrega.
Farmakokinetika. Furosemid se brzo i potpuno apsorbira kada se primjenjuje bilo kojim putem. Bioraspoloživost pri oralnoj primjeni 60-70%, vezivanje za proteine plazme više od 90%. T 0,5-1 h Biotransformiše se u jetri sa stvaranjem neaktivnih metabolita. Izlučuje se urinom (88%) i žuči (12%).
Bolest bubrega i neravnoteža tekućine i elektrolita -fr 459
NLR. Poremećaji metabolizma minerala: hiponatremija, hipohloremijska alkaloza, hipokalemija i hipomagneziemija. Ototoksičnost, koja je češća kod poremećene bubrežne funkcije, brzog parenteralnog davanja velikih doza ili kada se daje istovremeno s drugim ototoksičnim lijekovima (npr. aminoglikozidi).
Interakcija sa drugima i m i drogama. Treba izbjegavati istovremenu ili uzastopnu primjenu furosemida i amfotericina B (pojačavaju se nefrotoksični i ototoksični efekti amfotericina, pogoršavaju se poremećaji ravnoteže vode i soli). Uz istovremenu primjenu s aminoglikozidima, mogući su oto- i nefrotoksični efekti. U kombinaciji s ACE inhibitorima, hipotenzija se može razviti nakon uzimanja prve doze, ACE inhibitori mogu smanjiti težinu sekundarnog hiperaldosteronizma i hipokalijemije. Furosemid može povećati razinu glukoze u krvi i smanjiti efekte antidijabetika. NSAIL, posebno indometacin, mogu suprotstaviti natriurezu i povećanu aktivnost renina, smanjiti efikasnost furosemida. Kada se koriste lijekovi koji uzrokuju hipokalemiju, povećava se rizik od razvoja hipokalijemije.
.
KLINIČKA FARMAKOLOGIJA
DIURETICI
Diuretici (diuretici) nazivaju lijekovima (lijekovi) koji stupaju u interakciju s različitim dijelovima nefrona bubrega, što rezultira pojačanim odvajanjem urina (diuretski efekat) i soli (saluretski efekat).
Fiziologija mokrenja i izlučivanja mokraće
Bubreg ima složenu strukturu i sastoji se od brojnih (oko milion) strukturnih i funkcionalnih jedinica - nefrona.
Osnovu mokrenja i mokrenja čine sljedeći fiziološki procesi:
Glomerularna filtracija je proces stvaranja primarnog urina (do 150-170 l / dan) kao rezultat filtracije krvi kroz Bowman-Shumlyansky kapsulu u glomerulima.
Tubularna reapsorpcija - proces stvaranja sekundarnog urina (1,5-1,7 l / dan).
Tubularna sekrecija - proces aktivnog oslobađanja kalijevih jona iz krvi u mokraću (u lumen tubula) na nivou distalnog nefrona.
tubularna reapsorpcija je složen proces, u kojem učestvuju različiti enzimi (karboanhidraza) i hormoni (aldosteron, antidiuretski hormon).
Klasifikacija diuretika
Ne postoji jedinstvena klasifikacija diuretika.
Diuretici se mogu klasificirati prema:
Lokalizacija djelovanja u području nefrona:
proksimalni tubul: inhibitori karboanhidraze ( diacarb), osmodiuretici ( manitol);
Henleova uzlazna petlja - diuretici petlje ( furosemid, uregit);
završni (kortikalni) dio Henleove uzlazne petlje i početni dio distalnog tubula: tiazidni diuretici ( dihlotiazid) i diureticima sličnim tiazidima ( indapamid, klopamid);
kraj distalnih tubula i sabirnih kanala: antagonisti aldosterona ( spironolakton, triamteren, amilorid).
Po učinku na razmjenu kalijevih jona:
uklanjanje kalijuma iz organizma u urinu: furosemid, uregit, dihlotiazid itd.;
diuretici koji štede kalij (spironolakton, triamtiren, amilorid).
Utjecaj na acidobaznu ravnotežu:
diuretici koji uzrokuju tešku metaboličku acidozu: dijakarb;
diuretici koji uz produženu upotrebu izazivaju umjerenu metaboličku acidozu: amilorid, spironolakton, triamteren;
diuretici koji uz produženu upotrebu izazivaju umjerenu metaboličku alkalozu: furosemid, uregit, bufenox, dihlotiazid.
Prema mehanizmu djelovanja:
diuretici koji direktno utiču na funkciju bubrežnih tubula: furosemid, dihlotiazid itd.;
diuretici koji povećavaju osmotski pritisak: osmodiuretin (manitol);
antagonisti aldosterona: direktni (spironolakton), indirektni (triamtiren, amilorid).
Za praktične aktivnosti je od interesa klasifikacija diuretika prema jačini i brzini razvoja diuretičkog efekta.
Snažni ili jaki diuretici. Hitni diuretici.
Diuretik srednje jačine i brzine djelovanja.
Diuretički lijekovi sporog i slabog diuretičkog djelovanja.
1. Moćni diuretici. Hitni lijekovi
ALI) Diuretici petlje: furosemid, uregit, bufenoks.
B) osmotski diuretici: manitol.
ALI. Diuretici petlje
Glavni predstavnik furosemid (lasix
)
(izlučivanje natrijuma 15-25%).
Farmakodinamika
Mehanizam djelovanja: furosemid ima direktan inhibitorni učinak na funkciju epitela uzlazne Henleove petlje; smanjuje reapsorpciju jona natrijuma, kalija, hlora i vode, kao i kalcijuma i magnezijuma. Zadržava mokraćnu kiselinu u tijelu.
Farmakološki efekti
Značajno povećanje diureze.
Povećajte bubrežni protok krvi i glomerularnu filtraciju.
Farmakokinetika
Furosemid se primjenjuje parenteralno (intravenozno). Dostupan u ampulama (1% - 2 ml) i enteralno (tablete od 40 mg).
Kada se uzima oralno, propisuje se ujutro na prazan želudac (hrana smanjuje bioraspoloživost furosemida); bioraspoloživost 60-70%. Početak djelovanja je 30 minuta, maksimalni učinak nakon 1-2 sata; trajanje akcije je 8 sati. Kod intravenske primjene, početak djelovanja je 5-10 minuta, maksimalni učinak je nakon 30-60 minuta, trajanje djelovanja je 2-3 sata.
Biotransformacija furosemida se dešava u jetri; izlučuje se urinom.
Indikacije za upotrebu
Edem bilo koje etiologije.
Plućni edem.
Edem mozga.
Hipertenzivna kriza.
Za stvaranje prisilne diureze kod akutnog trovanja.
Hronična srčana insuficijencija.
Akutno i hronično zatajenje bubrega.
Rezistentni oblici arterijske hipertenzije (AH), posebno u kombinaciji sa zatajenjem srca.
Nuspojave
Poremećaji elektrolita: smanjenje nivoa kalijuma, natrijuma, kalcijuma, magnezijuma u krvi. Najopasnija hipokalemija, za čiju prevenciju se propisuje dijeta bogata kalijumom (suhe kajsije, grožđice) i preparatima kalijuma (panangin, asparkam, kalijum hlorid i dr.).
Povećanje nivoa mokraćne kiseline (hiperurikemija).
Dehidracija organizma (dehidracija koja doprinosi nastanku tromboze).
Arterijska hipotenzija.
Dispeptički poremećaji (mučnina, povraćanje).
metabolička alkaloza.
Supresija lučenja inzulina.
Ototoksičnost.
Racionalna kombinacija sa diureticima drugih grupa, posebno koji štede kalijum; antihipertenziv lijekovi. Kombinacija sa oto- i nefrotoksičnim lijekovima (aminoglikozidima) je kontraindicirana.
Uregit (etakrinska kiselina)
- ovaj lijek je po mehanizmu djelovanja, indikacijama i nuspojavama blizak furosemidu. Ima mnogo izraženije ototoksično djelovanje zbog neravnoteže elektrolita u limfi unutrašnjeg uha.
Dostupan u tabletama od 50 mg (0,05) i u ampulama koje sadrže 50 mg (0,05) natrijumove soli etakrinske kiseline, koja se rastvara u izotoničnom rastvoru natrijum hlorida.
blizak furosemidu i bufenox , koji je dostupan u ampulama od 0,025% - 2 ml i u tabletama od 0,001.
B. Osmotski diuretici.
Manitol.
Mehanizam djelovanja: lijekovi ove grupe povećavaju osmotski tlak u krvnoj plazmi, što dovodi do prelaska vode iz edematoznih tkiva u krvnu plazmu, dovodi do povećanja BCC-a, povećanja bubrežnog krvotoka i glomerularne filtracije, dobivanja u bubrežne tubule stvara povećan osmotski pritisak u proksimalnim tubulima, što ometa reapsorpciju vode, a potom i elektrolita. Djeluju kroz cijeli nefron, ali uglavnom u području proksimalnih tubula.
Farmakološki efekti
Povećana diureza.
Povišen krvni pritisak (zbog povećanja BCC).
Farmakokinetika
Primjenjuje se intravenozno, tako da je bioraspoloživost 100%. Početak djelovanja je 15-20 minuta, trajanje djelovanja je 4-5 sati.Ne metaboliše se. Prikazuje se nepromijenjena.
Oblik izdavanja: boce od 200, 400 ml - 15% rastvor.
Indikacije za upotrebu
Cerebralni edem kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Akutni glaukom (za snižavanje intraokularnog pritiska).
Akutno trovanje hemikalijama.
Nuspojave
Povećanje BCC može dovesti do razvoja zatajenja srca kod pacijenata sa srčanim oboljenjima.
Dehidracija.
dispepsija.
Nekroza susjednih tkiva kada se ubrizgava pod kožu.
2. Diuretici
prosječna brzina i snaga diuretičkog djelovanja
To uključuje tiazidne i tiazidima slične diuretike: dihlotiazid, klopamid, idapamid, oksodolin.
Tiazidni diuretik dihlotiazid (hipotiazid) ima sulfanilamidnu strukturu. Djeluje u gornjem dijelu Henleove ascendentne petlje i u početnom dijelu distalnog tubula.
Farmakodinamika
Mehanizam djelovanja: hipotiazid utiče na funkciju epitela bubrežnih tubula u kortikalnim segmentima Henleove petlje i početnom dijelu distalnog tubula. Kao rezultat toga, reapsorpcija jona natrijuma, hlora i vode je potisnuta, a izlučivanje kalijevih jona se povećava. Povećava se apsorpcija jona kalcijuma, što dovodi do razvoja hiperkalcemije. Stoga su diuretički lijekovi srednje brzine i jačine diuretičkog djelovanja lijekovi izbora u liječenju pacijenata koji boluju od osteoporoze.
Farmakološki efekti
Povećanje diureze je manje izraženo nego kod diuretika petlje.
Smanjeno izlučivanje kalcijevih jona u urinu, stoga je racionalno prepisati bolesnicima sa osteoporozom (često starijim osobama) ako im je potrebna diuretička terapija.
Farmakokinetika
Dobro se apsorbuje. Bioraspoloživost 95%, početak djelovanja nakon 1-2 sata, trajanje 10-12 sati. Izlučuje se nepromijenjen urinom.
Oblik oslobađanja: u tabletama od 0,025; 0,05; 0,1 (tj. 25, 50, 100 mg svaki). Dodijelite unutra ujutro na prazan želudac.
Indikacije za upotrebu
Otkazivanje Srca.
Arterijska hipertenzija.
Glaukom (za smanjenje intraokularnog pritiska).
Dijabetes bez šećera (jer se povećava osjetljivost receptora na antidiuretski hormon).
Nuspojave
Hipokalemija. Ova komplikacija se najčešće javlja upravo kada se prepisuju tiazidi, a manifestuje se slabošću, anoreksijom, konstipacijom, grčevima u mišićima lista i poremećajem srčanog ritma (ekstrasistola). Zbog toga je kod propisivanja tiazidnih diuretika veoma važno kontrolisati nivo kalijuma u krvi, propisati suplemente kalijuma i dijetu obogaćenu kalijumom.
Hiperurikemija - povećanje nivoa mokraćne kiseline u krvi i pogoršanje gihta.
Smanjena tolerancija na ugljikohidrate, posebno kod dijabetičara, smanjenjem lučenja inzulina.
Hiperlipidemija je povećanje nivoa lipida u krvnoj plazmi.
Dispeptički poremećaji.
metabolička alkaloza.
Hiperkalcemija.
Interakcija s drugim lijekovima
Kombinacija s pripravcima kalija, diureticima koji štede kalij je racionalna, jer se smanjuje vjerojatnost razvoja hipokalijemije. Međutim, treba imati na umu da je preporučljivo prepisivati lijekove koji štede kalij i tiazidne diuretike odvojeno u intervalu od 3 sata, koristeći prvo lijekove koji štede kalij.
Kombinacija antihipertenziva, posebno ACE inhibitora, je racionalna.
Diuretik sličan tiazidima indapamid (arifon)
po mehanizmu djelovanja, indikacijama za primjenu i nuspojavama blizak hipotiazidu, ali za razliku od hipotiazida ne utiče na lučenje inzulina, stoga ne izaziva hiperglikemiju i ima duži učinak. Bioraspoloživost 80-90%. Početak djelovanja za 1 sat, trajanje djelovanja 24 sata. Metabolizira se u jetri. Izlučuje se urinom. Dostupan u tabletama od 2,5 mg. Propisuje se ujutru na prazan želudac 1 put dnevno.
3. Diuretici,
imaju slab diuretski efekat
(diuretici koji štede kalijum)
Diuretici sa slabim diuretičkim učinkom uključuju: spironolakton
(veroshpiron), amilorid, triamteren
.
Farmakodinamika
Mehanizam djelovanja: Spironolakton je steroidni antagonist direktnog djelovanja mineralokortikoidnog hormona aldosterona. Aldosteron smanjuje izlučivanje jona natrijuma u urinu (njihova reapsorpcija se povećava) i povećava sekreciju jona kalija u završnom dijelu distalnih tubula i u sabirnim kanalima.
Spirolakton blokira receptore sa kojima aldosteron stupa u interakciju, što rezultira pojačanim izlučivanjem natrijum jona, hlora i odgovarajućih količina vode u urinu; joni kalijuma i magnezijuma se zadržavaju u telu.
Farmakološki efekti
Blago povećanje diureze.
Smanjeno izlučivanje kalija u urinu.
Farmakokinetika
Spironolakton se daje oralno nakon jela, jer. nakon jela, njegova bioraspoloživost se povećava.
Dostupan u tabletama od 25 mg. Bioraspoloživost 30%. Početak djelovanja za 1-2 dana, trajanje djelovanja 2-3 dana. Metabolizira se u jetri, izlučuje urinom i žuči. Višestrukost prijema - 2-4 puta dnevno.
Indikacije za upotrebu
Primarni hiperaldosteronizam (Konova bolest) i sekundarni hiperaldosteronizam.
Kronično zatajenje srca, arterijska hipertenzija (u kombinaciji s drugim diureticima).
Hipokalemija.
Prevencija hipokalijemije u pozadini dugotrajne upotrebe drugih diuretika.
Ciroza jetre.
Nuspojave
Hiperkalijemija (posebno kod pacijenata sa hroničnim zatajenjem bubrega).
metabolička acidoza.
Kršenje menstrualnog ciklusa.
Ginekomastija, impotencija.
Dispeptički poremećaji.
Kontraindikacije
Hiperkalemija.
Trudnoća.
CRF zbog rizika od razvoja hiperkalemije.
Interakcija s drugim lijekovima
Racionalna kombinacija sa diureticima petlje i tiazidnim diureticima za prevenciju hipokalijemije; neracionalno sa ACE inhibitorima, drugim diureticima koji štede kalijum.
Triamteren i amilorid su takođe diuretici koji štede kalijum. Mehanizam djelovanja je nešto drugačiji od spironolaktona. Oni su nekonkurentni antagonisti aldosterona i njihovo dejstvo ne zavisi od nivoa aldosterona u krvi. Blokiraju reapsorpciju natrijuma i imaju izražen učinak štednje kalija.
Amilorid se propisuje per os, počinje djelovati nakon 2-4 sata, trajanje djelovanja je 12-24 sata.
Triamteren (pterofen) se propisuje per os; početak djelovanja nakon 2 sata, trajanje djelovanja 7-9 sati.
Triamteren i amilorid djeluju nezavisno od hiperaldosteronizma. Kao i spironolakton, imaju slab diuretski učinak i imaju samo pomoćnu vrijednost, pa se uglavnom koriste u kombinaciji s drugim diureticima za korekciju hipokalijemije.
Industrija proizvodi niz gotovih kombinovanih preparata:
"triampur compositum" (triamteren + hipotiazid);
"moduretik" (amilorid + hipotiazid);
Furesis (furosemid + tiramteren).
Inhibitori karboanhidraze
droga: acetazolamid (diakarb) .
Farmakodinamika
Mehanizam djelovanja: lijekovi ove grupe inhibiraju aktivnost enzima karboanhidraze, kao rezultat toga, usporava se stvaranje iona vodika u epitelu proksimalnih tubula nefrona, poremećena je izmjena iona vodika i natrijuma, tj. dolazi do usporavanja reapsorpcije natrijevih iona, što je praćeno povećanjem izlučivanja bikarbonata i razvojem hiperhloremičke acidoze.
Diakarb i drugi inhibitori karboanhidraze su slabi diuretici, njihova sposobnost da inhibiraju karboanhidrazu u drugim tkivima je praktično značajnija. Kao rezultat djelovanja ovih lijekova, smanjuje se lučenje cerebrospinalne i intraokularne tekućine.
Farmakološki efekti
Blago povećanje diureze.
Smanjen intraokularni i intrakranijalni pritisak.
Povećano izlučivanje kalija u urinu.
Farmakokinetika
Lijekovi se uzimaju oralno, bioraspoloživost je 90%. Početak djelovanja je 1-1,5 sati, trajanje djelovanja je 6-12 sati. Izlučuje se urinom nepromijenjen. Dodijelite 1 put dnevno ili svaki drugi dan. Oblik oslobađanja: tablete od 250 mg (0,25).
Indikacije za upotrebu
Glaukom (smanjuje intraokularni pritisak).
Epilepsija (pomaže u smanjenju konvulzivne spremnosti).
Akutna planinska bolest.
metabolička alkaloza.
Nuspojave
Hipokalemija.
Metabolička (hiperhloremijska) acidoza.
Osteoporoza.
Hiperkalciurija i stvaranje kamenca u urinarnom traktu.
dispepsija.
Kontraindikacije
Trudnoća (teratogeni efekat).
Acidoza.
Teške bolesti jetre i bubrega.
Interakcija s drugim lijekovima
Ne treba ga davati istovremeno sa diureticima koji štede kalijum zbog razvoja teške acidoze. Racionalna kombinacija sa preparatima kalijuma.
Izbor diuretika u kliničkom okruženju
Za individualnu farmakoterapiju, izbor lijeka je određen prirodom bolesti i poremećajima homeostaze, funkcionalnim stanjem kardiovaskularnog, endokrinog sistema, jetre, bubrega, kao i farmakokinetikom i farmakodinamikom lijeka, njegovim nuspojavama.
U hitnim slučajevima, diuretici petlje (furosemid, uregit) smatraju se lijekovima izbora.
Višak tečnosti iz organizma možete brzo ukloniti uz pomoć osmotskih diuretika (manitol koji se koristi kod cerebralnog edema).
At hronična insuficijencija cirkulacije, blagi višak tekućine se uklanja iz tijela uz pomoć diuretika srednje jačine (hipotiazid, indapamid). Kod teškog edematoznog sindroma indicirani su jaki diuretici (furosemid).
Za vrijeme aktivne terapije diureticima dodaju se diuretici koji štede kalij kako bi se spriječila hipokalemija.
Za liječenje arterijske hipertenzije koriste se diuretici srednje jačine i trajanja djelovanja (hipotiazid, indapamid).
Kriterijumi efikasnosti i sigurnosti
upotreba diuretika
Klinički: merenje dnevne diureze, merenje krvnog pritiska, merenje telesne težine, otklanjanje edema, sa anasarkom i ascitesom, merenje obima nogu i stomaka.
Laboratorijske i instrumentalne metode: određivanje vrijednosti jona kalijuma, natrijuma, magnezijuma, hlora i kalcijuma u krvnoj plazmi; određivanje parametara kiselinsko-baznog stanja, hematokrita; EKG (negativni "T" talas može ukazivati na nedostatak kalijuma).
Medicinska sestra mora:
Naučite pacijenta kako pravilno uzimati diuretike u dozama koje je strogo propisao liječnik.
Objasniti pacijentu svrhu i suštinu uzimanja suplemenata kalija, ako ih je propisao ljekar. Educirati pacijenta i rođake o prehrani bogatoj kalijumom.
Dnevno mjeriti dnevnu diurezu, krvni tlak, broj otkucaja srca, vagati pacijenta. Prilikom prelaska na terapiju održavanja, vaganje se vrši jednom sedmično. Registrirajte indikatore u istoriji bolesti.
Pravovremeno uputiti pacijenta na preglede koje mu je propisao ljekar.
Naučite pacijenta i rođake da kod kuće mjere ravnotežu vode, krvni pritisak, broj otkucaja srca.
Uzorci odgovora
Za sveobuhvatni ispit
U disciplini "Osnove kliničke farmakologije"
1. Klasifikacija diuretika. Kliničke i farmakološke karakteristike diuretika petlje i diuretika koji štede kalij. Indikacije i kontraindikacije za upotrebu. pojedinačni predstavnici. Značajke primjene diuretika petlje i kalija koji štede. Nuspojave i mjere za njihovu prevenciju. Interakcija diuretika petlje i kalija koji štede s lijekovima drugih grupa.
Uzorak odgovora
Diuretici - lijekovi koji utiču na diurezu, imaju različite mehanizme djelovanja i utiču na procese u različitim dijelovima nefrona.
Proksimalni tubuli nefrona. U ovom području nefrona dolazi do aktivne reapsorpcije natrijuma, praćene izotoničnim protokom vode u intersticijski prostor. Na reapsorpciju jona u ovom odjeljku utiču osmotski diuretici i inhibitori karboanhidraze.
1. Osmotski diuretici(manitol) - grupa lijekova koji se filtriraju u glomerulima nefrona, ali se u budućnosti slabo reapsorbiraju. U proksimalnim tubulima nefrona povećavaju osmotski tlak filtrata i izlučuju se bubrezima nepromijenjeni s izoosmotskom količinom vode.
2. Inhibitori karboanhidraze. Lijekovi ove grupe (diakarb) smanjuju reapsorpciju bikarbonata u proksimalnim tubulima inhibirajući procese hidratacije ugljičnog dioksida.
Joni vodonika koji nastaju kao rezultat ovog procesa ulaze u lumen tubula u zamjenu za jone natrija. Povećanje koncentracije natrijuma u lumenu tubula dovodi do povećanja lučenja kalija. Gubitak bikarbonata u tijelu može dovesti do metaboličke acidoze, ali je smanjena i diuretička aktivnost inhibitora karboanhidraze.
Henleova uzlazna petlja. Ovaj dio nefrona je nepropustan za vodu, ali se u njemu reapsorbiraju ioni klorida i natrijuma. Ioni klora aktivno prolaze u intersticijski prostor, noseći sa sobom ione natrijuma i kalija. Reapsorpcija vode se odvija pasivno duž gradijenta osmotskog pritiska kroz silazni dio nefronske petlje. Ovdje je tačka primjene djelovanja diuretika petlje.
Diuretici petlje(furosemid) selektivno blokiraju transport Na+, K+, što dovodi do povećanja diureze. Istovremeno se povećava izlučivanje jona magnezijuma i kalcijuma.
distalni tubul. U distributivnom segmentu petlje nefrona dolazi do aktivnog zajedničkog transporta jona natrijuma i klorida u intersticijski prostor, što rezultira smanjenjem osmotskog pritiska filtrata. Ovdje se kalcijum reapsorbuje, koji se kombinuje sa specifičnim proteinom u ćelijama, a zatim se vraća u krv u zamenu za jone natrijuma. Ovdje je tačka primjene djelovanja tiazidnih diuretika.
Tiazidni diuretici (benztiazid, hlorotiazid) inhibiraju transport jona natrijuma i hlorida, usled čega se povećava izlučivanje ovih jona i vode iz organizma. Povećanje sadržaja jona natrijuma u lumenu tubula stimuliše izmjenu jona natrijuma za kalij i H+, što može dovesti do hipokalijemije i alkaloze.
sabirni kanali su aldosteron zavisna regija nefrona, u kojoj se javljaju procesi koji kontroliraju homeostazu kalija. Aldosteron reguliše izmjenu jona natrijuma za H+ i jone kalija. Ovdje je tačka primjene djelovanja diuretika koji štede kalijum.
Diuretici koji štede kalijum smanjuju reapsorpciju natrijevih jona, natječući se s aldosteronom za citoplazmatske receptore (spironolakton) ili blokiranjem natrijumskih kanala (amilorid). Ova grupa lijekova može uzrokovati hiperkalemiju.
Klasifikacija diuretika. Diuretici se dijele prema svom djelovanju:
Diuretici koji uzrokuju pretežno diurezu vode (inhibitori karboanhidraze, osmotski diuretici) djeluju uglavnom na proksimalne tubule nefrona;
Diuretici petlje sa najizraženijim diuretičkim efektom, inhibirajući reapsorpciju natrijuma i vode u uzlaznoj Henleovoj petlji. Povećati izlučivanje natrijuma za 15-25%;
Tiazidni diuretici, koji djeluju uglavnom u području distalnih tubula nefrona. Povećati izlučivanje natrijuma za 5-10%;
Diuretici koji štede kalij koji djeluju prvenstveno u području sabirnih kanala. Povećajte izlučivanje natrijuma za najviše 5%.
Principi racionalne terapije i izbor diuretičkog lijeka. Osnovne tačke u liječenju diureticima:
Imenovanje najslabijeg diuretika efikasnog kod ovog pacijenta;
Imenovanje diuretika u minimalnim dozama za postizanje efikasne diureze (aktivna diureza uključuje povećanje od 800 - 1000 ml / dan, terapija održavanja nije veća od 200 ml / dan);
Upotreba kombinacija diuretika sa različitim mehanizmima djelovanja s nedovoljnom djelotvornošću.
Izbor diuretika zavisi od prirode i težine bolesti.
Ø U hitnim situacijama, kao što je plućni edem, intravenozno se daju jaki i brzodjelujući diuretici petlje.
Ø Kod teškog edematoznog sindroma (npr. kod pacijenata sa dekompenziranom hroničnom srčanom insuficijencijom) terapija počinje i intravenskim davanjem diuretika petlje, a zatim se pacijent prebacuje na furosemid unutra.
Ø Kod nedovoljne efikasnosti monoterapije koriste se kombinacije diuretika sa različitim mehanizmima djelovanja: furosemid + hidroklorotiazid, furosemid + spironolakton.
Ø Kombinacija furosemida s diureticima koji štede kalij također se koristi za sprječavanje neravnoteže kalija.
Ø Za dugotrajnu terapiju (npr. kod arterijske hipertenzije) koriste se tiazidni i diuretici koji štede kalij.
Ø Osmotski diuretici su indicirani za povećanje diureze vode i sprječavanje anurije, za smanjenje intrakranijalnog i intraokularnog tlaka.
Ø Inhibitori karboanhidraze se koriste kod glaukoma (smanjuje proizvodnju intraokularne tečnosti), kod epilepsije, kod akutne visinske bolesti, za povećanje izlučivanja fosfata u urinu kod teške hiperfosfatemije.
Praćenje efikasnosti i sigurnosti terapije diureticima. Učinkovitost terapije ocjenjuje se ublažavanjem simptoma (kratkoća daha kod plućnog edema, edema kod kronične srčane insuficijencije, itd.), kao i povećanjem diureze. Najpouzdaniji način praćenja efikasnosti dugotrajne diuretičke terapije je vaganje pacijenta.
Za praćenje sigurnosti tekućeg liječenja potrebno je redovno procjenjivati ravnotežu vode i elektrolita i krvni tlak.
Klinička farmakologija tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika
Tiazidni diuretici uključuju hidrohlorotiazid, bendroflumetiazid, benztiazid, hlorotiazid, ciklotiazid, hidroflumetiazid, metiklotiazid, politiazid, trihlormetiazid, diuretici slični tiazidima uključuju hlortalidon, klopamid, metiklotiazid, in
Farmakokinetika. Tiazidi i diuretici slični tiazidima se dobro apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta kada se uzimaju oralno. Klorotiazid je slabo rastvorljiv u lipidima, hlortalidon se sporo apsorbuje i deluje dugo.
Vezivanje za proteine je visoko. Lijekovi se podvrgavaju aktivnoj tubularnoj sekreciji u bubrezima i stoga su konkurenti za lučenje mokraćne kiseline, koja se izlučuje iz organizma istim mehanizmom. Diuretici se skoro u potpunosti izlučuju bubrezima, indapamid se izlučuje uglavnom žuči.
Indikacije. Arterijska hipertenzija, retencija tekućine, edemi povezani sa zatajenjem srca, ciroza jetre, edemi u liječenju glukokortikosteroidima i estrogenima, neke disfunkcije bubrega, prevencija stvaranja kalcijumovih kamenaca, liječenje centralnog i nefrogenog dijabetesa insipidusa.
Kontraindikacije. Anurija ili teško oštećenje bubrega, dijabetes melitus, giht ili hiperurikemija, abnormalna funkcija jetre, hiperkalcemija ili hiperlipidemija, hiponatremija. Preosjetljivost na tiazidne diuretike ili druge sulfa lijekove.
Hidroklorotiazid(hipotiazid)
Farmakokinetika. Dobro se apsorbuje u gastrointestinalnom traktu. U krvi se vezuje za proteine za 60%, prodire kroz placentnu barijeru i u majčino mlijeko, a izlučuje se putem bubrega. Početak djelovanja je nakon 30-60 minuta, maksimum se postiže nakon 4 sata, traje 6-12 sati T1/2 brze faze je 1,5 sati, spore faze 13 sati. Trajanje hipotenzivnog efekta je 12-18 sati Hidrohlorotiazid se izlučuje više od 95% nepromijenjen, uglavnom urinom (60-80%).
NLR. Većina nuspojava ovisi o dozi. Možda razvoj hipokalemije, slabosti, parestezije, hiponatremije (rijetko) i metaboličke alkaloze, glikozurije i hiperglikemije, hiperurikemije, hiperlipidemije. Dispeptične pojave, alergijske reakcije, hemolitička anemija, holestatska žutica, plućni edem, nodularni nekrotizirajući vaskulitis.
Interakcija sa drugim L.S. Uz istovremenu primjenu s amiodaronom, digoksinom, kinidinom, postoji povećan rizik od aritmija povezanih s hipokalemijom. Nesteroidni protuupalni lijekovi, posebno indometacin, mogu suprotstaviti natriurezu i povećanje aktivnosti renina u plazmi uzrokovano tiazidnim diureticima, mogu smanjiti antihipertenzivni učinak i volumen urina, moguće supresijom sinteze prostaglandina ili zadržavanja natrijuma i tekućine. Postoji unakrsna osjetljivost na sulfa lijekove, furosemid i inhibitore karboanhidraze. Uz istovremenu primjenu s preparatima kalcija, moguća je hiperkalcemija.
klopamid(brinaldix)
Farmakokinetika. Lijek se dobro apsorbira u gastrointestinalnom traktu, latentni period je 1 sat, maksimalna koncentracija u krvi se utvrđuje nakon 1,5 sata, trajanje djelovanja je 12 sati.60% lijeka se izlučuje urinom nepromijenjeno.
Interakcija s drugim lijekovima. Istodobnom primjenom smanjuje se djelotvornost inzulina i drugih agenasa koji sadrže šećer.
Indapamid(arifon)
Farmakodinamika. Ne samo da ima slab diuretički učinak, već i širi sistemske i bubrežne arterije. Ima hipotenzivni efekat.
Smanjenje krvnog tlaka se objašnjava smanjenjem koncentracije natrija i smanjenjem ukupnog perifernog otpora zbog smanjenja osjetljivosti vaskularnog zida na norepinefrin i angiotenzin II, povećanjem sinteze prostaglandina (E). Uz produženu primjenu kod pacijenata s umjerenom arterijskom hipertenzijom i oštećenom funkcijom bubrega, indapamid ubrzava glomerularnu filtraciju. Indapamid se uglavnom koristi kao antihipertenzivni lijek.
Indapamid daje produženi hipotenzivni efekat bez značajnog uticaja na diurezu. Latentni period 2 sedmice. Maksimalno stabilno djelovanje lijeka razvija se nakon 4 sedmice.
Farmakokinetika. Lijek se dobro apsorbira u gastrointestinalnom traktu, maksimalna koncentracija u krvi se utvrđuje nakon 2 sata.U krvi se 75% vezuje za proteine, može se reverzibilno vezati za crvena krvna zrnca. T1/2 oko 14 sati 70% se izlučuje putem bubrega, ostatak - kroz crijeva.
NLR kada se koristi indapamid uočeno u 5-10% pacijenata. Mogući su mučnina, dijareja, osip na koži, slabost.
Za citiranje: Sidorenko B.A., Preobraženski D.V. FARMAKOTERAPIJA HIPERTENZIJE. DIO 2. DIURETICI KAO ANTIHIPERTENZIVNI LIJEKOVI // BC. 1998. br. 15. S. 1
Prikazane su informacije o različitim grupama diuretika, opisana je njihova farmakodinamika, mehanizam djelovanja i nuspojave.
Date su preporuke za kombiniranu primjenu diuretika kod osteoporoze i dijabetes melitusa udruženog s arterijskom hipertenzijom.
U radu su prikazani podaci o različitim grupama diuretika, opisana je njihova farmakodinamika, mehanizam djelovanja i nuspojave. Date su preporuke za kombinovanu diuretičku terapiju za kontaminantnu arterijsku hipertenziju, osteoporozu i dijabetes melitus.
B.A. Sidorenko, D.V. Preobraženski - Medicinski centar administracije predsednika Ruska Federacija, Moskva
B.A. Sidorenko, D.V. Preobraženski - Medicinski centar, Uprava za poslove predsjednika Ruske Federacije, Moskva
II dio*
Diuretici kao antihipertenzivni lijekovi
Diuretici su se počeli koristiti za dugotrajnu terapiju hipertenzije i drugih oblika arterijske hipertenzije u kasnim 50-im godinama; prvi tiazidni diuretik - hlorotiazid - stvoren je 1957. godine. 60-ih godina sintetizirani su derivati benzotiadiazina sa jačim diuretičkim efektom od hlorotiazida; među ovim lijekovima, hidroklorotiazid se najviše koristi.
Tiazidni diuretici su se u početku koristili kao antihipertenzivi druge linije sa nedovoljnom efikasnošću rezerpina, gvanetidina, metildope i hidralazina koji su se tada koristili. Ali vrlo brzo je postalo jasno da su tiazidni diuretici sami po sebi efikasni antihipertenzivni lijekovi i da se mogu koristiti za dugotrajnu monoterapiju hipertenzije.
Uz derivate benzotiadiazina, neka heterociklična jedinjenja - ftalimidini (hlortalidon, kloreksolon), kinazolinoni (metolazon, kinetazon), hlorobenzamidi (klopamid, indapamid, ksipamid) i benzensulfonamidi (moderni sulfonamid) imaju efekat. Ova heterociklična jedinjenja se obično nazivaju diureticima sličnim tiazidima.
Početkom 60-ih gotovo istovremeno su stvoreni takozvani diuretici "petlje" - frusemid (furosemid) u Njemačkoj i etakrinska kiselina u SAD-u. Furosemid i etakrinska kiselina razlikovali su se od tiazidnih diuretika po svojim značajno snažnijim natrijumovim i diuretičkim učincima, zbog činjenice da djeluju kroz debeli dio uzlaznog ekstremiteta Henleove petlje. Furosemid i etakrinska kiselina se uglavnom koriste u liječenju srčane insuficijencije (akutne i kronične), kao i hipertenzivnih kriza. Antihipertenzivni učinak diuretika petlje općenito je manje izražen od tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika.
Stoga se donedavno nisu razmatrali kao antihipertenzivi prve linije za dugotrajno liječenje hipertenzije. Kao antihipertenzivi, diuretici petlje su preporučeni samo kod pacijenata sa istovremenom bubrežnom insuficijencijom, kod kojih su tiazidni diuretici obično neefikasni.
Diuretici koji štede kalij (amilorid, triamteren, spironolakton) se rijetko koriste kao monoterapija za liječenje hipertenzije, iako postoje dokazi da spironolakton ima prilično visoku antihipertenzivnu aktivnost. Diuretici koji štede kalij obično se propisuju u kombinaciji s tiazidnim diureticima i diureticima petlje kako bi se smanjio gubitak kalija.
Klinička farmakologija diuretika
Diuretici se mogu klasificirati na različite načine; na primjer, po hemijskoj strukturi, po mehanizmu diuretičkog djelovanja (saluretici i osmotski diuretici), po lokalizaciji djelovanja u nefronu. Često se diuretici dijele u tri grupe ovisno o mjestu primjene njihovog djelovanja u nefronu, što određuje jačinu natrijuretskog efekta, izraženog kao postotak izlučenog natrijuma iz ukupne količine natrijuma filtriranog u bubrežnim glomerulima.
Potentni diuretici
(tj. izaziva izlučivanje više od 15-20% filtriranog natrijuma):
. organska jedinjenja žive (trenutno se ne koriste u kliničkoj praksi);
. derivati sulfamonlantranilne kiseline (furosemid, bumetanid, piretanid, torasemid, itd.);
. derivati fenoksioctene kiseline (etakrinska kiselina, indakrinon, itd.).
Diuretici sa umjerenim natriuretskim djelovanjem
(tj. izaziva izlučivanje 5-10% filtriranog natrijuma):
. derivati benzotiadiazina (tiazidi i hidrotiazidi) - hlorotiazid, hidroklorotiazid, bendroflumetiazid, politiazid, ciklotiazid, itd.;
. heterociklički spojevi slični po mehanizmu tubularnog djelovanja tiazidnim diureticima - hlortalidon, metolazon, klopamid, indapamid, xipamid itd.
Diuretici slabog djelovanja
(tj. izaziva izlučivanje manje od 5% filtriranog natrijuma):
. diuretici koji štede kalij - amilorid, triamteren, spironolakton;
. inhibitori karboanhidraze - acetazolamid i drugi; ne koriste se u liječenju arterijske hipertenzije;
. osmotski diuretici - manitol, urea, glicerin, itd.; se ne koriste u liječenju hipertenzije.
Tiazidni diuretici, diuretici petlje i kalijum koji se koriste u liječenju hipertenzije razlikuju se po mjestu djelovanja na nivou bubrežnih tubula. Dakle, tiazidni i tiazidima slični diuretici inhibiraju reapsorpciju jona natrijuma na nivou onog dela debelog segmenta uzlaznog kolena Henleove petlje, koji se nalazi u kortikalnom sloju bubrega, kao i u početni dio distalnih tubula. Rečeno je da diuretici petlje utiču na reapsorpciju jona natrijuma u onom delu debelog segmenta uzlaznog ekstremiteta Henleove petlje koji se nalazi u bubrežnoj meduli.
Konačno, diuretici koji štede kalij inhibiraju reapsorpciju jona natrijuma na nivou distalnih uvijenih tubula i sabirnih kanala.
karakteriziraju umjerenije natriuretičko (i diuretičko) i duže djelovanje od diuretika petlje, što se objašnjava lokalizacijom njihovog djelovanja u nefronu(Tabela 1) . Lokalizacija renalnih efekata tiazidnih diuretika određuje i njihove druge karakteristike. Najveći diuretički učinak postiže se pri propisivanju relativno niskih doza tiazidnih diuretika, tj. imaju relativno nizak "plafon"”. Ovo se ne odnosi samo na diuretik, već i na antihipertenzivni učinak tiazida i diuretika sličnih tiazidima. Dakle, relativno niske doze diuretika (12,5 - 25 mg hidroklorotiazida dnevno ili ekvivalentne doze drugih tiazidnih diuretika)uzrokuju značajno smanjenje krvnog tlaka (BP). Daljnjim povećanjem doze tiazidnih diuretika, antihipertenzivni učinak se povećava samo u maloj mjeri, ali se učestalost hipokalijemije i drugih ozbiljnih nuspojava značajno povećava. reakcije.
Tabela 1. Uporedne karakteristike diuretika koji se koriste u liječenju hipertenzije
|
Pripreme |
Bioraspoloživost, % djelovanja, h |
Trajanje eliminacije |
glavni put |
|
Tiazidni i tiazidima slični diuretici |
|||
| Hidroklorotiazid | 60-80 | 6-18 | bubrezi |
| Indapamid | ... | 12-24 | Bubrezi + jetra |
| Xipamid | 90 | 12-24 | Isto |
| Metolazone | 50-60 | 12-24 | |
| Chlortalidone | 65 | 24-72 | Bubrezi + jetra |
| hlortiazid | 10 | 6-12 | bubrezi |
|
Diuretici petlje |
|||
| Bumetanid | 60-90 | 2-5 | Bubrezi + jetra |
| Torasemide | 80-90 | 6-8 | Isto |
| Furosemid | 10-90 | 2-4 | bubrezi |
|
Diuretici koji štede kalijum |
|||
| Amilorid | 50 | 6-24 | bubrezi |
| Triamterene | 50 | 8-12 | Bubrezi + jetra |
| Spironolakton | 70 | 3-5 dana | Jetra |
| Bilješka. Podaci iz literature u vezi sa trajanjem djelovanja različitih diuretika su vrlo kontroverzni: uporedite Z. Opte, M. Kaplan i R. Ureger et al., "Diuretics" (1995) ili E. Brauhwald "Heart disease (1997). | |||
Osim toga, diuretički i, posljedično, antihipertenzivni učinak tiazidnih diuretika značajno je oslabljen kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom (nivo kreatinina u serumu iznad 2,0 mg/dl; brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min). Iz tog razloga se tiazidni i tiazidima slični diuretici ne preporučuju za liječenje arterijske hipertenzije kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Tiazidni diuretici (za razliku od petlje i koji štede kalij) smanjuju izlučivanje kalcijevih jona u urinu. Učinak tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika koji štede kalcij omogućava im da se propisuju u liječenju arterijske hipertenzije kod pacijenata s popratnom osteoporozom. Poznato je da je osteoporoza česta kod žena u postmenopauzi, kao i kod starijih pacijenata sa sjedilačkim načinom života i predisponira za prijelome kostiju, posebno vrata femur. Prema nekim zapažanjima, frakture kostiju kod hipertenzivnih pacijenata koji dugo primaju tiazidne diuretike uočavaju se rjeđe nego kod pacijenata koji primaju druge antihipertenzivne lijekove. S obzirom na učinak tiazidnih diuretika koji štede kalcij, oni se trenutno smatraju antihipertenzivnim lijekovima prve linije u liječenju pacijenata s hipertenzijom u kombinaciji s osteoporozom.
Uz natriuretsko dejstvo, svi tiazidni diuretici povećavaju izlučivanje kalijumovih i magnezijumovih jona u urinu i istovremeno smanjuju izlučivanje mokraćne kiseline. Stoga su tiazidni, kao i diuretici petlje, kontraindicirani kod pacijenata sa hipokalemijom (normalan nivo kalijuma u serumu 3,5-5,0 mmol/l), gihtom ili hiperurikemijom (normalan nivo mokraćne kiseline u krvi kod muškaraca 3,6-8,5 mg/dl , kod žena - 2,3-6,6 mg / dl).
Tabela 2. Diuretici koji se koriste za dugotrajno liječenje hipertenzije
|
Pripreme |
Prosječne doze (mg/dan) |
Uobičajeni neželjeni efekti |
|
Tiazidni i tiazidima slični diuretici |
||
| Hidroklorotiazid | 12,5-50 | Hipokalemija, hipomagneziemija, hiperurikemija, oštećenje
tolerancija na glukozu, hipertrigliceridemija, hiper- holesterolemija, impotencija, hiponatremija, hipohloremija alkaloza (indapamid uzrokuje manje promjene lipida u krvi) |
| Indapamid | 1,25-5 | |
| klopamid | 10-20 | |
| Xipamid | 10-40 | |
| Metolazone | 2,5-5 | |
| Chlortalidone | 12,5-50 | |
|
Diuretici petlje |
||
| Bumetanid | 0,5-4 | Hipotenzija, hipokalemija, hipomagnezijemija, hiperurikemija,
hiponatremija, poremećena tolerancija glukoze, hipo- hloremična alkaloza, hiperkalciurija, gubitak sluha (etakrinska kiselina ne sadrži sulfhidrilnu grupu i ima najveću ototoksičnost) |
| Torasemide | 2,5-10 | |
| Furosemid | 40-240 | |
| Etakrinska kiselina | 25-100 | |
|
Diuretici koji štede kalijum |
||
| Amilorid | 5-10 | Hiperkalijemija, hiponatremija, hiperhloremična acidoza
Isto plus oštećenje bubrega (rijetko) Isti plus ginekomastija i seksualna disfunkcija kod muškaraca i hirzutizam i menstrualne nepravilnosti (dismenoreja) kod žena |
| Triamterene | 25-100 | |
| Spironolakton | 25-100 | |
Kod primjene tiazidnih diuretika najčešće se uočavaju metaboličke (biohemijske) nuspojave: hipokalemija, hipomagneziemija i hiperurikemija. Prekomerni gubitak jona kalijuma i magnezijuma tokom lečenja visokim dozama tiazidnih diuretika objašnjava i druge poznate nuspojave – pojavu ventrikularnih aritmija i poremećaja metabolizma ugljenih hidrata.
Pojava ili povećanje ventrikularnih prijevremenih otkucaja tijekom liječenja visokim dozama tiazidnih diuretika (bez istovremene primjene diuretika koji štede kalij ili kalijevih soli) uočeno je u brojnim kontroliranim studijama. Smatra se da je povećana incidencija iznenadne smrti kod hipertoničara sa hipertrofijom lijeve komore (prema EKG kriterijima) povezana s ventrikularnim aritmijama, čiji je uzrok hipokalijemija uzrokovana tiazidima ili tiazidima sličnim diureticima. Kako bi se spriječio razvoj hipokalijemije, posljednjih godina se za liječenje hipertenzije preporučuje primjena malih doza tiazidnih diuretika (12,5-50 mg hidroklorotiazida dnevno ili ekvivalentne doze drugih lijekova) u kombinaciji s lijekom koji štede kalij. diuretik (amilorid, triamteren ili spironolakton) ili kalijeve soli (oko 40-60 mEq kalijuma dnevno). Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) sa tiazidnim diureticima takođe sprečava razvoj hipokalijemije.
Tiazidni diuretici mogu poremetiti metabolizam ugljikohidrata, što se očituje povećanjem koncentracije glukoze u serumu i inzulina. Hiperglikemija u liječenju tiazidnih diuretika rijetko dostiže klinički značajan nivo. Vjeruje se da se hiperinzulinemija javlja kao odgovor na smanjenje osjetljivosti perifernih tkiva na djelovanje inzulina i može predisponirati za razvoj ateroskleroze. Kod pacijenata sa šećernom bolešću, primjena tiazidnih diuretika može uzrokovati dekompenzaciju bolesti i, u vrlo rijetkim slučajevima, posebno u starijih osoba, izazvati razvoj hiperosmolarne neketonemijske dijabetičke kome.
Tabela 3 Učinci diuretika na glavne ishode hipertenzije: Meta-analiza randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja
|
Exodus |
Relativni rizik od događaja u zavisnosti od doze diuretika |
|
|
visoko |
nisko |
|
| moždani udar | 0,49 (0,39-0,62) | 0,66 (0,55-0,78) |
| Bolest koronarnih arterija | 0,99 (0,83-1,18) | 0,72 (0,61-0,85) |
| Kongestivnog zatajenja srca | 0,17 (0,07-0,41) | 0,58 (0,44-0,76) |
| Kardiovaskularni mortalitet | 0,78 (0,62-0,97) | 0,76 (0,65-0,89) |
| Totalni mortalitet | 0,88 (0,75-1,03) | 0,90 (0,81-0,99) |
| Bilješka. Visoke doze hidroklorotiazida smatrane su ne manje od 50 mg/dan, bendroflumetiazida - ne manje od 500 mg/dan, metiklotiazida - ne manje od 5 mg/dan, trihlormetiazida - ne manje od 5 mg/dan. U zagradama su ekstremne vrijednosti. | ||
U liječenju tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika povećava se sadržaj triglicerida (za 10-20%) i ukupnog holesterola (za 5-10%) u krvi. Poremećaji lipidnog sastava krvi su izraženiji kada se koriste srednje ili visoke doze tiazidnih diuretika (više od 25 mg hidroklorotiazida dnevno).
Tiazidni diuretici mogu uzrokovati impotenciju. Učestalost impotencije se značajno povećava s produženom primjenom srednjih ili visokih doza lijekova (više od 25 mg hidroklorotiazida ili hlortalidona dnevno).
Opisani su slučajevi razvoja pankreatitisa, intrahepatične kolestaze, vaskulitisa, pneumonitisa, intersticijalnog nefritisa, leukopenije i trombocitopenije tokom liječenja tiazidnim diureticima.
Među tiazidnim i tiazidima sličnim diureticima, hidroklorotiazid se smatra prototipom lijeka. Diuretski efekat hlorotiazida je kraći od hidroklorotiazida, a politiazid je, naprotiv, duži (videti tabelu 1) .
Duže od hidroklorotiazida, diuretičko djelovanje karakteriziraju takvi diuretici slični tiazidima kao što su klopamid, hlortalidon, metolazoni indapamid.
Među diureticima sličnim tiazidima izdvajaju se tri lijeka - indapamid, xipamid i metolazone.
indapamid i xipamid
po hemijskoj strukturi su, kao i klopamid, derivati hlorbenzamida. Indapamid se razlikuje od ostalih tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika po tome što, uz diuretski efekat, ima direktan vazodilatacijski efekat na sistemske i bubrežne arterije. Vazodilatacijski efekat indapamida objašnjava se činjenicom da je slab antagonist kalcijuma. Sa istom antihipertenzivnom efikasnošću kao i drugi tiazidni i tiazidima slični diuretici, indapamid nema značajnu utjecaj na sastav lipida u krvi i metabolizam ugljikohidrata. Za razliku od drugih diuretika, čini se da indapamid ne narušava osjetljivost perifernih tkiva na djelovanje inzulina. Uz produženu primjenu kod pacijenata s umjerenom hipertenzijom i oštećenom funkcijom bubrega, indapamid je povećao brzinu glomerularne filtracije, dok je hidroklorotiazid smanjio. Čini se da učestalost hipokalijemije tokom liječenja indapamidom nije niža nego kod drugih tiazidnih diuretika.
Stoga je među tiazidnim i tiazidima sličnim diureticima indapamid lijek izbora za liječenje arterijske hipertenzije kod pacijenata s aterogenom dislipidemijom, dijabetesom melitusom i umjerenom bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije veća od 50 ml/min).
Xipamid po svojim farmakodinamičkim karakteristikama više liči na diuretik petlje nego na tiazidni diuretik. Prvo, xipamid ima značajan natrijev i diuretički učinak čak i kod pacijenata s teškom bubrežnom insuficijencijom (brzina glomerularne filtracije manja od 30 ml/min). Drugo, za razliku od tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika, xipamid povećava izlučivanje kalcijevih jona u urinu.
Metolazone
također djelotvoran kod kršenja funkcije bubrega. Osim toga, kako pokazuju kliničke studije, može povećati diurezu uzrokovanu furosemidom. Kombinacija metolazona i furosemida koristi se u liječenju pacijenata sa refraktornim edemom.
Diuretike petlje karakteriziraju sljedeće karakteristike.
Prvo, daju izražen, ali kratkotrajan diuretički učinak.(vidi tabelu. 1) . Tokom perioda djelovanja diuretika petlje, izlučivanje jona natrijuma u urinu značajno se povećava, međutim, nakon prestanka diuretičkog djelovanja lijekova, brzina izlučivanja jona natrijuma opada na nivo ispod početne. Ovaj fenomen se naziva “fenomen odskoka” (ili trzaj). Pretpostavlja se da se „fenomen povratka“ temelji na oštroj aktivaciji renin-angiotenzina i, moguće, drugih antinatriuretskih neurohumoralnih sistema kao odgovor na masivnu diurezu uzrokovanu diureticima petlje.
Postojanje “fenomena povratka” objašnjava zašto diuretici petlje, kada se uzimaju jednom dnevno, možda nemaju značajan učinak na dnevno izlučivanje jona natrijuma.
Izraženo izlučivanje jona natrijum tokom diuretičkog dejstva kratkodelujućih diuretika petlje (npr. furosemida i bumetanida) se kompenzuje prekomernim zadržavanjem jona natrijuma nakon završetka diuretičkog dejstva.
Za postizanje izlučivanja jona natrijuma iz organizma,kratkodjelujući diuretici petlje moraju se propisivati 2 puta dnevno. Kada se daju jednom dnevno, diuretici petlje možda neće biti dovoljno efikasni kao antihipertenzivi.
Čini se da dugodjelujući diuretici petlje ne proizvode povratni efekat i stoga su učinkovitiji u liječenju hipertenzije od furosemida i bumetanida. Nedavne studije su pokazale da dugodjelujući diuretik petlje torasemid, primijenjen u dozi od 2,5 mg 1 put dnevno, bez izazivanja značajne diureze, dovodi do jednako značajnog smanjenja krvnog pritiska, kao i hidroklorotiazid, hlortalidon i indapamid.
Druga karakteristika diuretika petlje je da njihov diuretski učinak značajno raste sa povećanjem doze, tj. za razliku od tiazidnih diuretika, lijekovi petlje imaju visoku "plafonu" efektivnih doza.
Treće, diuretici petlje zadržavaju svoju efikasnost pri niskoj brzini glomerularne filtracije, što im omogućava da se koriste u liječenju arterijske hipertenzije kod pacijenata s bubrežnom insuficijencijom.
Konačno, diuretici petlje (prvenstveno furosemid) mogu se davati intravenozno. Stoga se široko koriste u liječenju hipertenzivnih kriza.
Nuspojave sa diureticima petlje su općenito iste kao i kod tiazida i lijekova sličnih tiazidima. Diuretici petlje, kao i tiazidni lijekovi, kontraindicirani su kod pacijenata s hipokalemijom, gihtom i hiperurikemijom.
Diuretici koji štede kalijum
sprječavaju gubitak kalija u urinu, djelujući na nivou distalnih uvijenih tubula i sabirnih kanala ili kao kompetitivni antagonist aldosterona (spironolakton) ili direktni inhibitori lučenja kalijevih jona (amilorid, triamteren).
Kao monoterapija, spironolakton se koristi u liječenju takozvanog "idiopatskog hiperaldosteronizma", kada je hipersekrecija aldosterona posljedica bilateralne hiperplazije kore nadbubrežne žlijezde. U svim ostalim slučajevima, arterijski hipertenzije, propisuju se i spironolakton i amilorid i triamteren, obično u kombinaciji s tiazidnim ili diureticima petlje kao lijekovima koji štede kalij.
Od diuretika koji štede kalij, spironolakton se najbolje koristi za kombinovanu terapiju, jer se suprotstavlja kaliuretičkom dejstvu aldosterona, koji se luči u povećanim količinama kod hipertenzivnih pacijenata koji primaju tiazidne diuretike ili diuretike petlje. Hipersekrecija aldosterona tokom terapije diureticima povezana je sa prekomernom aktivacijom renin-angiotenzin sistema.
Od nuspojave spironolakton, pored hiperkalemije, najteži su ginekomastija i impotencija kod muškaraca i menstrualne nepravilnosti (dismenoreja) i hirzutizam kod žena. Sve ove nuspojave su češće kod dugotrajne primjene visokih doza spironolaktona (više od 100 mg/dan) i kod pacijenata koji boluju od bolesti jetre ili alkoholizma.
Amilorid i triamteren se koriste u kombinaciji s tiazidima ili diureticima petlje. Oni pojačavaju natriuretsko djelovanje jačih diuretika, ali slabe njihov kaliuretski učinak. Hiperkalijemija je najozbiljnija neželjena reakcija koja se javlja kod amilorida i triamterena, ali je prilično rijetka kada se diuretici koji štede kalij daju u kombinaciji s tiazidnim ili diureticima petlje.
Za dugotrajnu terapiju bolje je koristiti amilorid, a ne triamteren, koji se izlučuje bubrezima i u nekim slučajevima može uzrokovati njihovo oštećenje. Opisani su slučajevi razvoja akutnog zatajenja bubrega uz istovremenu primjenu triamterena i indometacina.
Svi diuretici koji štede kalij su kontraindicirani u prisustvu hiperkalemije (kalijum u serumu 5,5 mmol/l ili više). Sa velikim Ovim diureticima treba biti oprezan kod pacijenata sa povećan rizik razvoj hiperkalemije, i to: pacijenti sa pratećom bolešću bubrega, dijabetes melitus, stariji pacijenti ili koji primaju ACE inhibitore. Tokom trudnoće, upotreba spironolaktona, koji ima antitestosteronsku aktivnost, je kontraindicirana.
U liječenju hipertenzije, diuretici koji štede kalij obično se uzimaju 1 ili 2 puta dnevno (ujutro i poslijepodne) zajedno s tiazidnim diureticima ili diureticima petlje.
Međunarodni nazivi diuretika koji se koriste u liječenju arterijske hipertenzije, kao i njihove prosječne terapijske doze i karakteristične nuspojave dati su u tabeli. 2 .
Mehanizmi antihipertenzivnog djelovanja diuretika.
Najdobro proučavani hemodinamski učinak hidroklorotiazida i hlortalidona kod pacijenata sa hipertenzijom. Na početku terapije ovim diureticima, smanjenje krvnog pritiska je praćeno smanjenjem volumena cirkulirajuće plazme i volumena ekstracelularne tekućine; srčani minutni volumen se smanjuje, dok se ukupni periferni vaskularni otpor može povećati. Nakon 6-8 sedmica terapije, volumen cirkulirajuće plazme se normalizira, ali se ukupni periferni vaskularni otpor značajno smanjuje; u isto vrijeme, minutni volumen srca se normalizira.
Mjesto diuretika među ostalim antihipertenzivnim lijekovima.
Kao iβ-adrenergički blokatori, tiazidni diuretici se smatraju antihipertenzivnim lijekovima prve linije za dugotrajnu terapiju kod hipertenzivnih pacijenata. Ovo mišljenje se zasniva na rezultatima brojnih kontrolisanih studija, koje su utvrdile da tiazidni diuretici ne samo da snižavaju krvni pritisak, već i značajno smanjuju rizik od razvoja kardiovaskularnih komplikacija kod pacijenata sa hipertenzijom.
Nedavno V. Psaty et al. objavio rezultate meta-analize 16 randomiziranih placebom kontroliranih studija koje su procjenjivale antihipertenzivnu efikasnost tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika. Metaanaliza je pokazala da tiazidni diuretici značajno smanjuju vjerovatnoću od moždanog udara i koronarne bolesti srca (CHD), kao i smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta kod hipertenzivnih pacijenata.(Tabela 3) . Vjerojatnost razvoja cerebralnog moždanog udara i kongestije srčana insuficijencija se značajno smanjuje produženom upotrebom uporedivih doza tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika (najmanje 50 mg hidroklorotiazida ili hlortalidona dnevno). Rizik od razvoja koronarne arterijske bolesti značajno je smanjen kod hipertenzivnih pacijenata samo kada se koriste niske doze tiazidnih diuretika.
Donedavno se tiazidni diuretici nisu preporučivali za dugotrajnu monoterapiju arterijske hipertenzije kod dijabetičara. Ovo se zasniva ne samo na prisutnosti dijabetogenih nuspojava sa tiazidnim i tiazidima sličnim diureticima, već i na izvještajima o većem mortalitetu kod dijabetičara koji su liječeni diureticima za hipertenziju. Dakle, J. Warram et al. otkrili da je ukupni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom 5,1 puta veći među onima koji su primali diuretike zbog arterijske hipertenzije. Zanimljivo je da je stopa mortaliteta kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji nisu primali antihipertenzivnu terapiju bila samo 1,6 puta veći nego kod pacijenata sa normalnim krvnim pritiskom.
Uzimajući u obzir rezultate studije J. Warram et al. , koji je obuhvatio 759 pacijenata, od kojih je 80% bilo na terapiji inzulinom, a neka druga zapažanja smatraju neprikladnom primjenu diuretika kao monoterapije za arterijsku hipertenziju kod pacijenata s inzulinsko-ovisnim dijabetesom melitusom (IDDM). Za liječenje arterijske hipertenzije kod pacijenata sa IDDM-om, prvenstveno treba koristiti ACE inhibitore, ako je potrebno u kombinaciji s antagonistima kalcija ili diureticima.
Što se tiče primjene tiazidnih diuretika u liječenju arterijske hipertenzije kod pacijenata s dijabetesom melitusom koji nije nezavisan od inzulina (NIDDM), potpuno je opravdano ako se propisuju male doze lijekova (ne više od 25 mg hidroklorotiazida ili klortalidona dnevno). ). Ove preporuke su zasnovane na rezultatima randomiziranog ispitivanja o liječenju sistoličke hipertenzije kod starijih pacijenata. Ova studija je pokazala da diuretik sličan tiazidu hlortalidon (12,5-25 mg/dan) podjednako smanjuje rizik od razvoja kardiovaskularnih događaja kod starijih pacijenata sa izolovanom sistolnom hipertenzijom, bez obzira na prisustvo ili odsustvo NIDDM. U bolesnika s popratnim dijabetesom melitusom, diuretik je značajno smanjio vjerovatnoću razvoja klinički značajnih manifestacija koronarne bolesti (infarkt miokarda, iznenadna srčana smrt itd.) nego kod pacijenata bez dijabetes melitusa (za 56% prema 19%).
Diuretici, kao i drugi efikasni antihipertenzivi, mogu da preokrenu hipertrofiju leve komore. Stoga nema razloga odbiti primjenu tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika kod pacijenata sa hipertenzijom srca, kao što se do nedavno preporučivalo.
Brzina glomerularne filtracije se ne mijenja ili smanjuje tijekom liječenja tiazidima i tiazidima sličnim diureticima, pa se ovi diuretici (s izuzetkom indapamida) ne preporučuju za primjenu kao monoterapija kod pacijenata s arterijskom hipertenzijom i umjereno oštećenom funkcijom bubrega (glomerularna filtracija brzina od 50 do 80 ml/min).
Efekat koji štede kalcijum tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika čini ih antihipertenzivima prve linije kod pacijenata sa teškom osteoporozom i nefrolitijazom (urolitijazom).
Kao monoterapija, tiazidni i tiazidima slični diuretici u malim dozama, koji se preporučuju posljednjih godina za liječenje hipertenzije, djelotvorni su kod otprilike 25-65% pacijenata sa blagom do umjerenom arterijskom hipertenzijom. S povećanjem doze diuretika povećava se njegova antihipertenzivna učinkovitost, ali se učestalost nuspojava povećava u mnogo većoj mjeri. Stoga se, uz nedovoljnu efikasnost relativno niskih doza tiazidnih diuretika (25-50 mg hidroklorotiazida ili ekvivalentne doze drugih lijekova dnevno), pribjegava kombinovanoj terapiji. Poznato je da diuretici potenciraju antihipertenzivni učinak b-blokatora, ACE inhibitora, AT1 blokatora. -receptori itd. (sa mogućim izuzetkom samo antagonista kalcijuma). Proizvode se kombinirani antihipertenzivni lijekovi, koji uključuju diuretik i b-adrenoblokator (atenolol + hlortalidon), diuretik i ACE inhibitor (kaptopril + hidroklorotiazid), diuretik + AT blokator 1 -receptori (losartan + hidroklorotiazid) itd.
Kombinacija s drugim antihipertenzivnim lijekovima povećava antihipertenzivnu učinkovitost tiazidnih i tiazidima sličnih diuretika i smanjuje rizik od nuspojava uočenih uglavnom pri primjeni visokih doza diuretika.
Stoga se danas tiazidni (i tiazidima slični) diuretici klasificiraju kao antihipertenzivi prve linije, jer ne samo da uzrokuju značajno smanjenje krvnog tlaka, već i sprječavaju razvoj kardiovaskularnih komplikacija kod hipertenzivnih pacijenata.
književnost:
1. Opie Z.H. Lijekovi za srce 4. izd. - Filadelfija, 1995.
2. Kaplan N.M. klinička hipertenzija. 5. izdanje - Baltimore, 1990.
3. Šesti izvještaj zajedničkog Nacionalnog komiteta za prevenciju, otkrivanje, evaluaciju i liječenje visokog krvnog pritiska. Bethesda, 1997.
4 Johnston C.J. Mjesto diuretika u liječenju hipertenzije 1993: Možemo li bolje? Clin and Exper Hypertension 1993; 15(6):1239-55.
5. Kaplan NM. Diuretici: kamen temeljac antihipertenzivne terapije. Amer J. Cardiol 1996;77(6):3B-5B.
6. Madkour H., Yadallah M.M., Riveline B. et al. Ludapamid je bolji od tiazida u očuvanju bubrežne funkcije kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i sistemskom hipertenzijom. Amer J Cardiol 1996, 77(6):23-25.
7. Achhammer J., Metz P. Loop doza diuretika petlje u esencijalnoj hipertenziji. Iskustvo sa torasemidom. Drugs 1991;41(suppl 3):80-91.
8. Psaty BM., Smith NZ., Siskovick DS. et al., Zdravstveni ishodi povezani sa antihipertenzivima. Sistematski pregled i metaanaliza. JAMA 1997;277(9):739-45.
9. Warram JH, Zaffel ZMB, Valsania P. et al. Prekomjerna smrtnost povezana s diuretičkom terapijom kod dijabetes melitusa. Arch Intern Med 1991;151(7):1350-6.
10. Curb JD, Pressel Sz, Cutler JA. et al. Utjecaj antihipertenzivne terapije bazirane na diureticima na rizik od kardiovaskularnih bolesti kod starijih dijabetičara sa izolovanom sistolnom hipertenzijom. JAMA 1996;276(23):1886-92.
11. Yottdiener JS, Reda DJ, Massic BM. et al. Učinak terapije jednim lijekom na smanjenje mase lijeve komore kod blage do umjerene hipertenzije. Tiraž 1997;95(8):2007-14.
12. Neaton JD, Yrimm RH, Jr, Prineas RJ et al. Studija o liječenju blage hipertenzije. JAMA 1993;270(6):713-24.
13. Materson BJ, Reda DJ, Cushman WC. et al. Studija o jednostrukoj terapiji hipertenzije Odjela za boračka pitanja. Amer J Hypertens 1995;8(2):189-92.
Ova grupa diuretika uključuje: furosemid, etakrinska kiselina, bumetonid, piretanid, torasemid.
FARMAKODINAMIKA
Imenovani diuretici počinju djelovati tek nakon što uđu u primarni urin sekrecijom u proksimalnim tubulima; budući da se sekretorna aktivnost nefrona kod novorođenčadi i djece odvija sporije nego kod starije djece i odraslih. Lijekovi opuštaju glatke mišiće krvnih žila, posebno povećavaju protok krvi kroz bubrege povećanjem sinteze prostaglandina (I2, E2) u vaskularnim endotelnim stanicama. To dovodi do poremećaja protustrujnog okretnog sistema Henleove petlje i povećanja glomerularne filtracije, što pojačava diuretski učinak.
Osim toga, ova grupa diuretika, zbog direktne blokade sulfidrilnih grupa enzima u epitelnim stanicama uzlaznog dijela Henleove petlje, inhibira procese proizvodnje energije (oksidativna fosforilacija i glikoliza), čime se smanjuje aktivna reapsorpcija. jona natrijuma, hlora i delimično kalijuma. U istom dijelu nefrona, lijekovi inhibiraju proces aktivne reapsorpcije magnezija, povećavajući njegovo izlučivanje u urinu. Smanjenje razine magnezija u krvnoj plazmi dovodi do smanjenja proizvodnje paratiroidnog hormona, što je praćeno smanjenjem reapsorpcije kalcija.
Lijekovi pospješuju izlučivanje soli i vode iz tijela zbog svoje sposobnosti da inhibiraju karboanhidrazu i električno neutralnu pumpu. Potonji učestvuje u razmjeni organskih i anorganskih anjona za jone natrijuma, kalija i klorida u uzlaznom dijelu Henleove petlje na apikalnoj membrani.
Etakrinska kiselina se takmiči sa antidiuretskim hormonom za receptore na epitelu u sabirnim kanalima bubrega.
Farmakološki efekti: povećana diureza; smanjenje vaskularnog tonusa (uglavnom vena), smanjenje predopterećenja srca; povećan bubrežni protok krvi i glomerularna filtracija; povećano izlučivanje magnezija (primarno) i kalcijuma (sekundarno) urinom.
FARMAKOKINETIKA
Lijekovi se daju parenteralno (intramuskularno, intravenozno) ili se uzimaju oralno ujutro na prazan želudac. Dobro se apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta, bioraspoloživost je 60-70%. U krvi, diuretici petlje su više od 95% vezani za proteine. Biotransformacija se provodi u jetri zbog stvaranja uparenih spojeva s glukuronskom kiselinom. Lijekove izlučuju bubrezi filtracijom i tubularnom sekrecijom (75%) i djelimično jetrom sa žuči. Kod akutnog i kroničnog zatajenja bubrega, bubrežni klirens ovih diuretika se smanjuje, ali se povećava njihovo izlučivanje kroz crijeva. Poluvrijeme eliminacije iz krvi kreće se od 30 do 90 minuta. Višestrukost termina 1 (2) puta dnevno.
INTERAKCIJA
Diuretici petlje mogu se kombinovati sa drugim diureticima (npr. sa triamterenom ili amiloridom; postoje gotove kombinacije - Frusemen itd.); sa antihipertenzivnim lijekovima; sa lekovima za lečenje srčane insuficijencije.
Lijekovi ove skupine ne mogu se primjenjivati istovremeno s ototoksičnim i nefrotoksičnim lijekovima (pojačane nuspojave), kao ni s nesteroidnim protuupalnim lijekovima prve generacije (farmakodinamski antagonizam). U interakciji s lijekovima koji su intenzivno vezani za proteine (indirektni antikoagulansi, klofibrat i drugi), diuretici se istiskuju iz albumina i njihovo djelovanje je oslabljeno.
NEŽELJENA DEJSTVA
1. Arterijska hipertenzija, ortostatske pojave.
2. Dehidracija(„efekat sušenja“) može dovesti do zgrušavanja krvi i tromboze.
3. Hiponatremija u dnevnom urinu, koji je približno jednak dnevnom unosu natrijuma, može dovesti do oštećenja centralnog nervni sistem. Prate ga sledeći simptomi: glavobolja, vrtoglavica, anoreksija, mučnina, povraćanje, dijareja, slabost, pojava karakterističnog „okusa bakrenog dugmeta“ u ustima itd.
Na nivoima natrijuma manjim od 110 mM/l, oticanje ćelija se pogoršava, uključujući i WYC? koja se manifestuje dezorijentacijom, pospanošću, mentalnom "zagušenošću", u akutnim teškim slučajevima slijede aritmija, mioklonus, konvulzije i koma.
Važno je naglasiti da je brza korekcija hiponatremije (kao i hipernatremije) neprihvatljiva (!). To uzrokuje oštećenje mijelina, praćeno vakuolinizacijom aksona uz relativnu očuvanost aksijalnih cilindara. Češće se razvija centralna mijelinoza pons varolii, koja radiološki podsjeća na poremećaje koji se nalaze kod multiple skleroze, demencije, encefalitisa (smanjenje gustine tkiva ponsa), ali bez periventrikularnih lezija. Najintenzivniju korekciju desionije za natrijum treba izvesti hipertonskim rastvorima koji sadrže natrij brzinom od 12 mmol/l/dan.
4. hipokalemija praćeno sljedećim simptomima: slabost, umor, depresija, ravnodušnost prema okolini, anoreksija, zatvor, mučnina, povraćanje, parestezije, grčevi u mišićima lista, poliurija, slabost mišića, rabdomioliza, metabolička alkaloza, srčana disfunkcija i pojačana ekstrakularna i atrijalna disfunkcija osjetljivost na srčane glikozide (na EKG-u: smanjenje ST intervala, inverzija T vala, pojava U-talasa, rjeđe - ekspanzija QRST kompleksa).
5. Hipomagnezijemija i hipokalcemiju prate sljedeći simptomi: bol u srcu, konvulzivne kontrakcije, aritmije, depresija, poremećaji sistema zgrušavanja krvi, uro- i holelitijaza (potonje se može spriječiti istovremenom primjenom hidroklorotiazida).
6. Hipohloremijska alkaloza javlja se samo pri dugotrajnoj upotrebi, jer se njegov izgled kompenzira blagom inhibicijom karboanhidraze. Za smanjenje alkaloze propisuje se amonijum hlorid ili kalijum hlorid (potonji je bolji, jer istovremeno eliminira nedostatak kalija u tijelu). Hipohloremijska alkaloza može dovesti do hepatične kome.
7. Hiperurikemija nastaje kao rezultat kršenja lučenja mokraćne kiseline u lumen tubula lijekovima (diuretici se natječu s mokraćnom kiselinom za transportne sustave) i smanjenjem volumena urina. Postoji opasnost od artralgije, hronične nefropatije, jatrogenog gihta. Primjenu urikozuričnih (probenecid, sulfinpirazon) i urikosupresivnih (alopurinol) sredstava treba koristiti samo kada nivo mokraćne kiseline u krvi počne prelaziti 6,8 mg/100 ml kod muškaraca i 7,5 mg/100 ml kod žena.
8. Povećanje koncentracije glukoze u krvi (pošto diuretici petlje potiskuju lučenje inzulina). Ako se javi glukozurija, diuretike treba prekinuti.
9. Bubreg ovisan o furosemidu- rezultat dugotrajne upotrebe diuretika petlje.
10. Ototoksičnost. Važno je napomenuti da kada se ovi diuretici kombinuju sa drugim ototoksičnim lekovima, kao i u prisustvu upale srednjeg uha, meningitisa i zatajenja bubrega, dolazi do ireverzibilne patologije slušnih organa.
INDIKACIJE ZA UPOTREBU
Koriste se diuretici petlje za eliminaciju akutnog i kroničnog zatajenja srca. Kod kroničnog zatajenja srca prednost se daje lijekovima produženog djelovanja - piretanid i torasemid. Ovi lijekovi se češće koriste kod pacijenata sa hipertenzija. Sa hipertenzivnom krizom propisuje se furosemid ili etakrinska kiselina.
Lijekovi su efikasni s plućnim i cerebralnim edemom bilo kojeg porijekla. Kod cerebralnog edema na pozadini meningitisa, koncentracija antidiuretskog hormona u krvi naglo raste, pa se etakrinska kiselina, koja se natječe s imenovanim hormonom za svoje receptore, treba smatrati lijekom izbora.
Diuretici ove grupe su efikasni kod akutno i kronično zatajenje bubrega. Štaviše, lijekovi se mogu prepisivati u bilo kojoj fazi zatajenja bubrega (!). Djelotvorni su pri brzini glomerularne filtracije manjoj od 10 ml/min (normalno je ova brojka 120-130 ml/min), što se bilježi kod teškog zatajenja srca i bubrega. Međutim, kod nefritičnih i nefrotičnih oblika akutnog glomerulonefritisa, zbog hipoalbuminemije, diuretička reakcija je smanjena, pa se daju u većoj dozi.
Trovanje otrovima koji se mogu dijalizom sa malim volumenom distribucije su indikacija za primjenu diuretika petlje, čak i u slučaju oštećenja srčanog mišića.
Konačno, ovi lijekovi se daju sa esencijalnom hiperkalcemijom i hiperkalcemijom, uzrokovano predoziranjem vitamina D.
Treba napomenuti da je etakrinska kiselina, za razliku od drugih diuretika petlje, lijek koji nije sulfanilamid, pa se preferira kod pacijenata s idiosinkrazijom u odnosu na lijekove takve strukture. Ovi lijekovi uključuju oralne antidijabetike i antiinfektivne sulfa lijekove.
