Хэрэм сиртуин, хэд хэдэн организмын насыг мэдэгдэхүйц уртасгадаг гэж үздэг байсан бөгөөд хөгшрөлтийн эсрэг тосны бай болж чадсан нь үнэндээ хөгшрөлтийн үйл явцтай ямар ч холбоогүй юм. Энэ нь Wellcome Trust болон Европын Холбооноос санхүүжүүлсэн шинэ судалгааны үр дүнгээс харагдаж байна.

Генийн үйл ажиллагаа сиртуинаЭрдэмтэд хүний ​​хөгшрөлтийн биологийн загвар болох мөөгөнцөр, нематодын хорхой, жимсний ялаа зэрэг организмын хөгшрөлт, насжилттай холбосон. Эрдэмтэд энэ генийн хэт их илэрхийлэл нь эдгээр амьтдын насыг мэдэгдэхүйц уртасгадаг (нематод хорхойд 50 хувь хүртэл) гэж дүгнэжээ.

Нэмж дурдахад хэд хэдэн судалгаагаар сиртуин ба хоёрын хооронд холбоо тогтоогдсон хүнсний хязгаарлалт. Илчлэг багатай хоолны дэглэм нь олон организм, түүний дотор зарим хөхтөн амьтдын насыг уртасгадаг. Энэ нь сиртуины нийлэгжилт идэвхжсэнтэй холбоотой болохыг туршилтаар харуулсан.

Эдгээр судалгааны үр дүн нь мэдээжийн хэрэг шинжлэх ухааны нийгэмлэг болон хэвлэл мэдээллийн хэрэгслийн ихээхэн сонирхлыг төрүүлж чадахгүй. Сиртуиныг кодлодог генийг аль хэдийн "урт наслах ген" гэж нэрлэсэн. Бүхэл бүтэн цуврал гарсан гоо сайхны бүтээгдэхүүнагуулсан ресвератрол- улаан дарсанд маш бага хэмжээгээр агуулагддаг, сиртуиныг идэвхжүүлдэг гэж үздэг ургамлын гаралтай бодис. Гэсэн хэдий ч дараагийн судалгаанууд эдгээр үр дүнгийн шинжлэх ухааны үнэн зөв эсэхэд ноцтой эргэлзээ төрүүлэв.

Сая сэтгүүлд нийтлэгдсэн БайгальЭнэхүү нийтлэл нь амьтдын дундаж наслалтыг нэмэгдүүлэх үр нөлөөг илүү олон удаа ажиглаж байгаагийн бараг маргаангүй нотолгоо юм эртний бүтээлүүд, үнэндээ сиртуинтай холбоогүй.

Судалгааны удирдагч Dr. Дэвид Жеймс(Дэвид Жемс) болон Лондонгийн их сургуулийн коллежийн Эрүүл хөгшрөлтийн хүрээлэнгийн хамт олон, Сиэтл дэх Вашингтоны их сургууль, Будапештийн Семмелвейс их сургуулийн эрдэмтэдтэй хамтран генетикийн хувьд өөрчлөгдсөн өтний хоёр омог дээр хэд хэдэн туршилт хийжээ. Caenorhabditis elegans. Хоёр омог өмнө нь хоёр өөр судалгаанд ашиглаж байсан. Ийм хорхойн организмд сиртуины ген нь хэт идэвхтэй байдаг.

Урьдчилан таамаглаж байсанчлан хоёр омгийн хорхойнууд зэрлэг төрлийн хяналтаас илүү урт насалдаг байв. Гэсэн хэдий ч хяналттай болон өөрчлөгдсөн амьтдын хоорондох цорын ганц ялгаа нь сиртуины түвшин нэмэгдсэн гэдгийг баталгаажуулахын тулд болгоомжтой хүчин чармайлт гаргасны дараа насжилтыг уртасгах нөлөө алга болох нь тогтоогджээ. Энэ нь бусад удамшлын хүчин зүйлүүд үүнд нөлөөлсөн гэсэн үг юм. Эрдэмтдийн үзэж байгаагаар энэ хоёр омгийн аль нэгэнд амьдралын хугацааг уртасгах нөлөө нь мэдрэлийн эсийн хөгжилд оролцдог генийн мутациас үүдэлтэй байж магадгүй юм.

Дараа нь Английн эрдэмтэд Мичиганы их сургуулийн хамт олонтой хамтран трансген жимсний ялаа дээр туршилт хийжээ. Drosophila melanogasterсиртуины өндөр түвшинтэй. Энэхүү трансген загвар нь сиртуины генийг хэт ихээр илэрхийлэх нь ялааны насыг уртасгадаг болохыг харуулсан судалгааны сэдэв байсан юм.

Эрдэмтэд ялааны дундаж наслалтыг нэмэгдүүлэх шалтгаан нь бусад удамшлын хүчин зүйл болохыг харуулж чадсан. Нэмж дурдахад тэд сиртуины экспрессийн өндөр түвшинтэй Дрозофилагийн шинэ омгийг бүтээжээ. Гэсэн хэдий ч эдгээр ялаа удаан насалсангүй.

Жимсний ялаа дахь синтетик сиртуиныг ресвератрол ашиглан идэвхжүүлэх оролдлого мөн бүтэлгүйтсэн. Англи болон Америкийн лабораториуд өөр өөр арга техник ашиглан ямар ч идэвхжлийг харуулж чадсангүй.

Эцэст нь судлаачид хоолны дэглэмийг хязгаарлах нь сиртуиныг идэвхжүүлснээр амьдралын хугацааг уртасгадаг гэсэн мэдэгдлийг дахин туршиж үзсэн. Сиртуин генгүй мутант ялаа дээр хийсэн туршилтууд нь хоол хүнсний хязгаарлалт нь дундаж наслалтыг нэмэгдүүлсээр байгааг харуулж байна. Тиймээс энэ хүчин зүйл сиртуинаас үл хамааран ажилласан.

“Эдгээр бол гайхалтай үр дүн. Сиртуиныг амьтдын наслалттай холбосон гол туршилтуудыг бид дахин судалж үзсэн бөгөөд тэдгээрийн аль нь ч сиртуиныг шалгаж үзээгүй. Сиртуин нь урт наслах түлхүүр биш бөгөөд урт наслахтай ямар ч холбоогүй юм. Гэхдээ энэ нь нэг ёсондоо сайн мэдээ юм: Эцсийн эцэст хуучин санааг эргэн харах нь шинжлэх ухааны дэвшилд шинэ санаа дэвшүүлэхтэй адил чухал юм. Бидний ажил шинжлэх ухааны хүчин чармайлтыг хөгшрөлтийн үйл явцыг жинхэнэ утгаар нь хянадаг үйл явц руу чиглүүлэхэд туслах ёстой” гэж доктор Жеймс судалгааны үр дүнгийн талаар тайлбарлав.

Алдарт сиртуин уураг нь үнэндээ саатал үүсгэдэг настай- Гэсэн хэдий ч үүний тулд тэрээр тодорхой газар нутагт байх ёстой гипоталамус, гол дотоод шүүрлийн биеийн зохицуулагч.

Сиртуин- орчин үеийн молекул биологийн хамгийн алдартай уургийн нэг бөгөөд эхэндээ энэ нь (мөн түүний ген) мөнхийн эх үүсвэр гэж тунхаглагдсан. залуучууд, дараа нь үүнийг эрс няцаах гэж яарав. Гал дээр тос нэмсэн зүйл нь тэр байв сиртуин,Түүний шүтэн бишрэгчдийн хэлснээр тэрээр дундаж наслалтыг түүнтэй холбосон хоолонд дунд зэрэг болон хамт дарс:илчлэг багатай хоолны дэглэмийн үед энэ уургийн түвшин нэмэгддэг хоолны дэглэммөн хэрэглэж байх үед ресвератрол,дарсанд агуулагддаг (гэхдээ зөвхөн тэдгээрт биш). (Үүний зэрэгцээ сиртуин нь бусад сонирхолтой шинж чанартай болохыг олж мэдсэн: жишээлбэл, энэ нь муудсан сэтгэлийн байдал.)

Мөнхийн залуу нас Одоогарч ирдэг гипоталамус.
Дараа нь сиртуин нь үүнтэй ямар ч холбоогүй болох нь тогтоогдсон бөгөөд туршилтчид сиртуиныг удирдах үед тохиолддог геномын өөрчлөлтийн улмаас дундаж наслалт нэмэгддэг. Өөрөөр хэлбэл сиртуины нөлөө бараг л олдвор болж хувирсан. Нөгөөтэйгүүр, дарсанд бүх зүйл тийм ч жигд байдаггүй, дарсны бодисууд сиртуинд шууд бус, зөвхөн хиймэл туршилтын нөхцөлд хүчтэй нөлөөлдөг гэсэн сэжиг төрж байв. Энэ уургийн хамгийн үнэнч "фенүүд" аврах ажилд яаран очсон бөгөөд тэд дарсны ресвератрол сиртуинд шууд нөлөөлдөг хэвээр байгааг харуулж чадсан юм. Гэсэн хэдий ч сиртуин ба дундаж наслалт хоёрын хооронд ямар хамааралтай вэ гэсэн илүү сонирхолтой асуулт хариултгүй хэвээр үлджээ.

Гэсэн хэдий ч үнэн нь дагалдагчдын талд байгаа бололтой сиртуина. Сент-Луис (АНУ) дахь Вашингтоны их сургуулийн Шиничиро Имай тэргүүтэй хэсэг судлаачид энэ уургийн түвшин нь дундаж наслалтыг уртасгах, хооллолтыг зохицуулахтай холбоотой болохыг баталж чадсан. Үнэн бол үүнийг батлахын тулд эрдэмтэд шууд утгаараа толгой руугаа орох ёстой байсан нь үнэн: сиртуин нь гипоталамусын мэдрэлийн эсүүдэд байрлахдаа гайхалтай шинж чанараа харуулсан.

Эрдэмтэд сиртуиныг хэт ихээр үйлдвэрлэх программчлагдсан хулгануудтай ажилласан. Зөвхөн зарим амьтдад ийм хэт үйлдвэрлэл бүхэл бүтэн бие махбодид тохиолддог байсан бол заримд нь зөвхөн тодорхой эдэд байдаг. Тиймээс бид дундаж наслалтыг нэмэгдүүлэхийн тулд сиртуин тархинд идэвхтэй байх ёстойг олж мэдсэн.

Түүгээр ч зогсохгүй энэ тохиолдолд амьдралын уртасгах нь илчлэг багатай хоолны дэглэмийн энгийн хулгануудтай яг ижил байв. Нөгөөтэйгүүр, тархин дахь сиртуины түвшин нэмэгдвэл хулганууд хүссэн зүйлээ, хүссэн үедээ идэж болно: тэд илүү урт насалдаг.

Амьдралын уртасгах нь физиологийн болон зан үйлийн шинж чанаруудын цогц дагалддаг: амьтад шөнийн цагаар илүү идэвхтэй байсан (өөрөөр хэлбэл тэд идэвхтэй байх ёстой үед), биеийн температур, хүчилтөрөгчийн хэрэглээ нэмэгдэж, булчингийн байдал сайжирч, өдрийн цагаар илүү тайван унтдаг. Эдгээр өөрчлөлтүүд, түүнчлэн амьдралын үргэлжлэх хугацаа нь эрэгтэй, эмэгтэй хүмүүсийн аль алинд нь нөлөөлсөн.

Хулганы нас хэр уртассан бэ? Ноён Имай болон түүний хамтрагчид Cell Metabolism сэтгүүлд бичсэнээр эмэгтэйчүүдийн урт наслалт 16%, эрэгтэйчүүдийнх 9%-иар нэмэгдсэн байна. Энэ нь хүний ​​насны хувьд эмэгтэй хүн зуу насалж, эрэгтэй хүн ная хүртэл амархан насалдаг гэсэн үг.

Тархинд сиртуин ихэссэн хулганууд хорт хавдар тусах магадлал бага байсныг эрдэмтэд мөн тэмдэглэжээ. Хөгшрөлтийн хувьд уургийн нөлөө нь хөгшрөлтийн үйл явц эхлэх мөчийг өөрчилдөг боловч түүний хэмнэлийг өөрчилдөггүй. Өөрөөр хэлбэл, хөгшрөлт нь өөрөө удаашираагүй, харин дараа нь эхэлсэн: сиртуин нь "залуу насны усан оргилуур" -тай харьцуулахад илүү нийцдэг.

Тархи нь хулганад ч гэсэн нэлээд том эрхтэн бөгөөд судлаачид хөгшрөлтийг удаашруулахын тулд тархины аль хэсэгт сиртуин хэрэгтэйг тодорхойлохыг оролдсон.

Хайлтын үр дүнд гипоталамусын нурууны болон хажуугийн цөмд хүргэсэн (гипоталамус нь ерөнхийдөө бодисын солилцоог зохицуулахад идэвхтэй оролцдог ба гипоталамусын хажуугийн цөм нь хооллох зан үйлийг зохицуулдаг. Сиртуин нь мэдрэлийн эсийг орексин, нейропептид гормонуудад илүү мэдрэмтгий болгож, бодисын солилцоонд дахин нөлөөлж, нойр-сэрэх мөчлөгийг зохицуулахад оролцдог.

Гэсэн хэдий ч энэ тохиолдолд эрдэмтдийн үзэж байгаагаар сиртуин ба орексины хосолсон үйлдэл нь гипоталамус булчинд илгээдэг хүчтэй дохиог өдөөдөг. Эдгээр дохио нь булчингийн эдэд физиологийн өөрчлөлтийг үүсгэдэг (хэдийгээр гипоталамусын мэдрэлийн эсүүд булчинд маш нарийн төвлөрөх боломжийг ямар механизм олгодог гэдгийг судлаачид хараахан мэдэхгүй байна), хөгшрөлтийн удаашрал нь голчлон булчинд мэдэгдэхүйц байв.

Өөрөөр хэлбэл, дараахь схем гарч ирнэ: сиртуины хэмжээ ихсэх нь булчинд чиглэсэн гипоталамусын зарим бүсийн өвөрмөц үйл ажиллагааг үүсгэдэг бөгөөд эдгээр нь дээрээс өгсөн тушаалаар өөрөөр ажиллаж эхэлдэг: бодисын солилцоо өөрчлөгдөж, хөгшрөлт удааширдаг. Бие махбодид шаардлагатай хамгийн бага илчлэгийг л авах үед ижил зүйл тохиолддог.

Эндээс зарим нэг бүрэн бус тайлбарыг анзаарахад хялбар байдаг: хөгшрөлт нь зөвхөн булчинд төдийгүй бүх биед удааширдаг; Үүнээс гадна урт насалсан хулгана физиологийн цогц өөрчлөлтийг харуулсан. Тиймээс бусад бүх эд эсэд юу тохиолдохыг асууж болно: тэд тархинаас бие даасан зааварчилгаа авдаг, эсвэл булчингийн бодисын солилцооны өөрчлөлт бусад эрхтэнд нөлөөлдөг. Гэсэн хэдий ч ямар ч байсан судлаачид дундаж наслалт болон сиртуин хоёрын хооронд үнэхээр холбоотой гэж хэлж болно.

Сент-Луис дахь Вашингтоны их сургуулиас бэлтгэсэн.

Сиртуин (сиртуин,Сухаангүй Iмэдээлэл Ржишээ нь улатор 2 (Эрхэм 2) хамгаалах инч) - гистон деацетилаза ба монорибосилтрансферазын шинж чанартай уургийн ангилал. Бактериас эхлээд хүн хүртэл бүх организмд байдаг.
Мөөгөнцрийн Sir2 ба сиртуинууд бүгд биш боловч зарим нь деацетилаза юм. Зүгээр л гидролиз хийдэг бусад уургийн деацетилазаас ялгаатай нь сиртуинаар дамждаг деацетиляци нь лизин үлдэгдлийг деацетиляци ба NAD-ийн гидролизийг хослуулдаг.

Гидролизийн үр дүнд деацетилжүүлсэн субстрат болох О-ацетил-АДФ-рибоз, сиртуины үйл ажиллагааг дарангуйлагч никотинамид үүсдэг. Тиймээс сиртуины идэвхжил нь NAD-ээр дамждаг эсийн энергийн төлөв байдал, NADH-тай харьцуулсан харьцаа, NAD, NADH болон никотинамидын түвшин эсвэл эдгээр үзүүлэлтүүдийн хослолоос хамаардаг.

Сиртуин нь хөгшрөлтийн үйл явц, транскрипц, стресст тэсвэртэй байдлыг зохицуулдаг. Сиртуин агуулсан бодисын солилцооны зохицуулалт, эсийн хамгаалалтын механизмыг ашиглан насжилтыг уртасгах боломжтой.

Сиртуин ба хөгшрөлт

Харвардын их сургуулийн судлаачид бүх эукариотуудын хөгшрөлтөд хүргэдэг хэд хэдэн молекулын өөрчлөлтийг илрүүлжээ.

Эукариотуудын цөмд прокариотуудад байдаггүй хроматин агуулагддаг. Хроматин нь нуклейн хүчлүүд ба уурагуудаас бүрддэг. Сүүлчийн дунд бүлгийн уураг онцгой үүрэг гүйцэтгэдэг. Эдгээр нь ДНХ-ийн хэлхээнд бэхлэгдсэн тулгуур бүтцийг бий болгоход ашиглагддаг.

Гистонууд нь удамшлын мэдээллийг унших, өөрөөр хэлбэл ДНХ-ийн молекулаас РНХ молекул руу дахин бичихэд шууд оролцдог. Гистонууд нягт савлагдсан үед ийм дахин бичих нь тохиолддоггүй бөгөөд генүүд идэвхгүй байдалд үлддэг. Тодорхой ген ажиллаж эхлэхийн тулд үүнтэй холбоотой гистонууд бага зэрэг сулрах ёстой.

Эдгээр процессуудад янз бүрийн ферментүүд оролцдог бөгөөд тэдгээрийн ажил нь гистоны савлагааны нягтыг тодорхойлдог. Эдгээрт сиртуины бүлгийн ферментүүд орно. Тэд гистонуудыг илүү нягт савлагаатай төлөвт шилжүүлэхэд хүргэдэг бөгөөд ингэснээр генийг асаахад хэцүү болгодог.

Дээр дурдсанчлан сиртуинууд нь нэг эст организмаас хөхтөн амьтад хүртэл олон төрлийн эукариотуудын эсэд ажилладаг. 10 орчим жилийн өмнө Дэвид Синклэр болон түүний Массачусетсийн Технологийн хүрээлэнгийн хамт олон Sir2 генээр кодлогдсон сиртуиныг хэт их хэмжээгээр илэрхийлэх нь мөөгөнцрийн эсийн хөгшрөлтийг удаашруулдаг болохыг олж мэдсэн. Илүү нарийн яривал түүний илүүдэл нь эсүүд амьдралынхаа туршид хуваагдах хуваагдлын тоог нэмэгдүүлдэг болохыг тогтоожээ. Цаашдын судалгаагаар үүнийг харуулсан Энэ фермент нь зөвхөн гистоны савлагааны нягтыг өөрчилдөг төдийгүй генийн үйл ажиллагааг зохицуулдаг төдийгүй ДНХ-ийн гэмтлийг засахад оролцдог.

Энэхүү үр нөлөөг олж мэдсэн нь шинжлэх ухааны нийгэмлэг болон хэвлэл мэдээллийн хэрэгслээр ихээхэн сонирхлыг төрүүлэв. Гэсэн хэдий ч эрдэмтэд сиртуинууд нь дээд эукариотуудын эсэд, ялангуяа хөхтөн амьтдын эсэд ижил хүчин чадалтай ажилладаг эсэхийг удаан хугацааны турш мэдэхгүй байв.

Одоо энэ асуултын хариулт олдсон бөгөөд энэ нь эерэг байна. Энэ нь ижил Синклэйр (тэр одоо Харвардын их сургуулийн захирал), түүний хамтран зүтгэгч Филип Обердоерффер болон тэдний хамтран зохиогчдын Cell () сэтгүүлд гарсан нийтлэлд багтсан болно. Тэд хулганы эсийн эрүүл мэнд SIRT1 генийн үйл ажиллагаанаас хэрхэн хамаардаг болохыг судалжээ. Хөхтөн амьтдын энэ ген нь Sir2 генийн кодлодог мөөгөнцрийн уурагтай төстэй ферментийг үйлдвэрлэх үүрэгтэй.

Хоёр ферментийн үйл ажиллагаа нь хоорондоо маш төстэй болох нь тогтоогдсон. Энэ нь бидэнд үүнийг батлах (эсвэл ядаж таамаглах) боломжийг олгодог Иртуин нь эсийн хөгшрөлтийн маш эртний механизмд оролцдог. тэрбум гаруй жилийн өмнө биологийн хувьслыг зохион бүтээсэн.

Энэ механизм нь сиртуины үндсэн хоёр үүргийг нэгэн зэрэг гүйцэтгэх чадварыг аажмаар сулруулахад суурилдаг. Өмнө дурьдсанчлан, эдгээр ферментүүд нь нуклеосомын гистоны бүтцийг нягтруулж, улмаар бүтээгдэхүүн нь одоогоор шаардлагагүй эсвэл эсэд хортой генийг оруулахаас сэргийлдэг. Гэсэн хэдий ч сиртуинууд нь хэт ягаан туяанаас үүдэлтэй ДНХ-ийн гэмтлийг засахад тусалдаг. Ийм согог илрэх үед эдгээр уургийн молекулууд анхны байршлаасаа халуун цэг рүү нэн даруй шилждэг. Ийм шилжилт нь гистоны бүтцэд сиртуины хяналтыг түр зуур сулруулж, улмаар янз бүрийн генийг хэвийн бус оруулах магадлалыг нэмэгдүүлдэг.

Синклерийн бүлгийн судлаачдын хийсэн туршилтаас харахад энэ магадлалын зэрэг нь наснаас хамаардаг. Залуу амьтдад ДНХ-ийн эвдрэл тийм ч их тохиолддоггүй тул сиртуин засварчид ихэвчлэн үүрэгт ажилдаа цаг тухайд нь буцаж ирдэг. Гэсэн хэдий ч нас ахих тусам эсүүд илүү их чөлөөт радикалуудыг үүсгэж эхэлдэг (гол төлөв эсийн доторх амьсгалын эрхтнүүдийн элэгдэл, элэгдэлтэй холбоотой). Үүнээс болж сиртуинууд байнгын мултрах газруудыг илүү олон удаа, удаан хугацаагаар орхиж, улмаар гистоны нягтыг сайн хянадаггүй. Үр дагавар нь тодорхой байна: хөгшин хүмүүсийн эсүүд шаардлагагүй генийн идэвхжилээс болж зовж эхэлдэг. Генийн аппаратын энэхүү тэнцвэргүй байдал нь бие махбодийн хөгшрөлтөд хүргэдэг.

Эцэст нь хэлэхэд, SIRT1 генийн үйл ажиллагааг тодорхой хоол хүнс, тусгай эмийн тусламжтайгаар нэмэгдүүлэх боломжтой гэдгийг санах нь зүйтэй. Энэ үүргийг улаан усан үзэм, улаан дарсанд агуулагддаг хүчтэй антиоксидант ресвератрол гүйцэтгэдэг. Өөр өөр улс орнуудад хийсэн туршилтууд нь ресвератрол авах нь загаснаас хөхтөн амьтдын төрөл бүрийн сээр нуруутан амьтдын амьдралыг уртасгадаг болохыг харуулсан.

Одоогоор SIRT1-ийг ресвератролоос хэдэн зуу дахин илүү хүчтэй идэвхжүүлдэг синтетик нэгдлүүдийг амьтдад амжилттай туршиж байна. Ийм бодисууд хүний ​​хөгшрөлтийг удаашруулж чадна гэж найдаж байна.

("Мөнхийн залуучууд" www.vechnayamolodost.ru портал)

Синклэйр сэдвийн талаархи бүрэн тойм :

Сиртуины сөрөг нөлөө

Доктор Валтер Лонгогийн удирдлаган дор ажиллаж буй Өмнөд Калифорнийн их сургуулийн эрдэмтэд зарим тохиолдолд хөгшрөлтийг удаашруулах чадвараараа алдартай сиртуины гэр бүлийн уургийг хэт их хэмжээгээр илэрхийлэх нь тархины эсүүдэд исэлдэлтийн гэмтэл үүсгэдэг гэж үздэг.

Sir2 уураг нь хэд хэдэн организмд (гэхдээ бүгд биш) калорийн хязгаарлалттай холбоотой амьдралыг уртасгах механизмд (дээр дурдсанчлан) оролцдог гэсэн нотолгоо байдаг. Нэмж дурдахад зохиогчид үүнийг харуулсан Мөөгөнцрийн эсэд сиртуин байхгүй байгаа нь "өлсгөлөн" эсийн амьдралыг улам уртасгадаг.

Хөхтөн амьтдын эсэд агуулагддаг Sir2-ийн хувилбар болох SirT1 нь глюкозын солилцоо, ДНХ-ийн гэмтлийг засах, эсийн үхэл зэрэг олон төрлийн физиологийн үйл явцыг хянахад оролцдог. Мөн стрессийн хариу урвал үүсэхэд оролцдог хэд хэдэн хүчин зүйлийн үйл ажиллагааг зохицуулдаг.

Лонгогийн бүлгийн үр дүнгээс харахад Эсийн өсгөвөрт байгаа хархны мэдрэлийн эсүүд СирТ1 дарангуйлагчийг өсгөвөрлөх орчинд нэмбэл исэлдэлтийн стрессийг өдөөдөг нэгдлүүдийн нөлөөнд автах магадлал илүү өндөр байдаг. ().

SirT1 генийг устгасан амьд генийн өөрчлөлттэй хулгануудын тархинд исэлдэлтийн стрессийн түвшин энэ уургийн хэвийн нийлэгжилттэй хулганаас бага байжээ. Гэхдээ SirT1 генгүй хулгануудын дундаж наслалт хоолны дэглэмийн илчлэгийн агууламжаас үл хамааран энгийн хулганаас богино байсан.

Хүлээн авсан үр дүнгээс харахад SirT1 нь мөөгөнцрийн эсүүд дэх Sir2-ийн нэгэн адил исэлдэлтийн эсрэг үйлчилгээтэй . Гэсэн хэдий ч тэд үүнийг баталж байна Сиртуинууд эерэг ба сөрөг үүрэг гүйцэтгэдэг . Судалгааны үр дүнд үндэслэн Лонго үүнийг анхааруулж байна Эмнэлзүйн хэрэглээнд SirT1-ийн үйл ажиллагааг өдөөдөг эмийг хөгжүүлэх нь маш эрт байна, учир нь Тэдний урт хугацааны ашиглалтын аюулгүй байдлын баталгаатай нотолгоог олж авах шаардлагатай хэвээр байна .

Sirtuins ба NF-kappaB

Сиртуинууд зохицуулалтын үүргээ хэрхэн гүйцэтгэдэг вэ? Стэнфордын их сургуулийн Анагаах ухааны сургуулийн Дотоод шүүрэл судлал, геронтологи, бодисын солилцооны тэнхимийн судлаачид сиртуин ба транскрипцийн хүчин зүйл NF-kappaB ()-ийг холбосон хэвлэгдсэн бүтээлээр ахлуулсан.
NF-kappaB (NF-kB) - y дархлааны хариу урвал ба эсийн мөчлөгийн генийн илэрхийлэлийг хянадаг бүх нийтийн транскрипцийн хүчин зүйл. NF-kB-ийн зохицуулалтыг зөрчих нь үрэвсэл, аутоиммун өвчин, түүнчлэн вируст халдвар, хорт хавдрын хөгжилд хүргэдэг. NF-kB гэр бүл нь NF-kB1 (эсвэл p50), NF-kB2 (эсвэл p52), RELA (эсвэл p65), RelB ба c-Rel гэсэн 5 уурагаас бүрдэнэ.
димерүүдийн 15 хослолыг үүсгэдэг. Гэр бүлийн бүх уураг нэгдмэл байдаг
уургийн димер үүсэх, NF-kB-ийг ДНХ болон цитозолын дарангуйлагч IkB уурагтай холбох REL гомологийн домайн байгаа эсэх. NF-kB хүчин зүйл нь зөвхөн димер хэлбэрээр идэвхтэй байдаг бөгөөд хамгийн түгээмэл хэлбэр нь p65 дэд нэгжтэй p50 эсвэл p52 дэд нэгжийн димер юм.
NF-kB нь (TNF ба интерлейкин 1 гэх мэт), Т ба В эсийн митоген, бактери ба вирусын бүтээгдэхүүн (липополисахарид эсвэл хоёр судалтай вирусын РНХ гэх мэт бүх төрлийн рецепторын лигандууд) зэрэг олон төрлийн өдөөгчөөр идэвхждэг. ), стрессийн хүчин зүйлүүд (хэт ягаан туяа гэх мэт).
Эсийн цитоплазмд NF-kB нь дарангуйлагч уураг IkB-тэй нэгдэлд идэвхгүй байдалд байна. Өдөөгч бодис нь IκB-ийг IKK киназа (IκB киназа) -аар фосфоржуулж, улмаар 26S протеазомоор IκB задралд хүргэдэг. Энэ тохиолдолд NF-kB нь дарангуйлах цогцолбороос ялгарч, цөмд шилжиж, хяналттай генийн транскрипцийг идэвхжүүлдэг.

Стэнфордын их сургуулийн эрдэмтэд ингэж дүгнэжээ сиртуины гэр бүлийн нэг гишүүн болох SIRT6 нь NF-kB дохионы замыг сулруулж ажилладаг. SIRT6 нь NF-kB дэд нэгж RELA-тай харилцан үйлчилж, NF-kB зорилтот генийг дэмжигч гистон Н3 лизин 9 (H3K9)-ийг деацетилат болгодог. SIRT6-гүй эсүүдэд эдгээр промоторууд дээр H3K9-ийн гиперацетиляци нь RELA-ийн промотортой холбогдож, NF-kB-аас хамааралтай генийн илэрхийлэл, апоптоз болон . Геномын шинжилгээ нь in vivo янз бүрийн SIRT6-ийн дутагдалтай эдэд NF-kB зохицуулалттай генийн илэрхийлэл нэмэгдэж байгааг харуулсан. Нэмж дурдахад SIRT6-ийн дутагдалтай хулганад RELA-ийн дутагдал нь эрт нас барах, дегенератив синдром үүсэхээс сэргийлдэг.
Дүгнэлт: SIRT6 нь H3K9-ийн деацетиляциар дамжуулан NF-κB-ийн үйлдлийг сулруулдаг. NF-kB-ийн хэт идэвхжил нь эрт, хэвийн хөгшрөлтөд хүргэдэг.

Сиртуин ба апоптоз

C. elegans SIR-2.1 уураг нь хөхтөн амьтдын хувьд хөгшрөлтийн үйл явцад оролцдог. Дээр дурдсанчлан SIRT1 нь транскрипцийн дарангуйлал, стрессийн хариу урвал зэрэг эсийн янз бүрийн үйл явцад оролцдог. Дандигийн их сургуулийн Wellcome Trust генийн зохицуулалт, илэрхийлэл төвийн эрдэмтэд тэргүүлсэн. SIR-2.1 нь ДНХ-ийн гэмтлийн хариуд апоптозыг өдөөх шаардлагатай , мөн үүнээс гадна SIR-2.1 нь зэрэгцээ ажилладаг - cep-1 () гентэй төстэй. Энэхүү cep-1 бие даасан проапоптозын зам нь daf-16 FOXO транскрипцийн хүчин зүйлийг шаарддаггүй. SIR-2.1-ийн цитологийн шинжилгээ нь апоптозыг өдөөх шинэ механизмыг санал болгож байна. Апоптозын үйл явцын явцад SIR-2.1 нь цөмөөс цитоплазм руу эсийн дэд байрлалыг өөрчилдөг бөгөөд CED-4 уураг болох Апаф-1 уургийн нематодын гомологтой хамт цөмийн захад түр зуур байршдаг. SIR-2.1 шилжүүлэн суулгах нь үр хөврөлийн эсийн апоптозын эхэн үеийн үйл явдал бөгөөд апоптоз болон це-1-ийн эхлэлээс хамааралгүйгээр явагддаг. SIR-2.1-ийн шилжүүлэн суулгах нь ДНХ-ийн гэмтэлтэй холбоотой апоптозын өдөөлттэй холбоотой байж магадгүй юм.

Митохондрийн сиртуинууд

Саяхан тэмдэглэснээр сиртуиныг нутагшуулах нь тэдний үйл ажиллагаанд чухал ач холбогдолтой бөгөөд тэдгээр нь зөвхөн цөм, цитоплазмд төдийгүй митохондрид ч байршдаг. Сиртуин нь митохондрийн үйл ажиллагааг зохицуулахад оролцдог. Митохондри нь Sirt3, Sirt4, Sirt5 агуулдаг. Sirt3-д Sirt4-ийн нэгэн адил нэг мэдэгдэж байгаа зорилт байгаа бол Sirt5-д тодорхой зорилт байхгүй. Рур-Их сургуулийн Бохумын Физиологийн химийн тэнхимийн биохимийн лабораторид Sirt3 болон Sirt5-ийн зорилтот түвшинг тодорхойлсон. (). Эрдэмтэд Sirt3 нь деацетилатыг задалж, улмаар бодисын солилцооны төв зохицуулагч β - глутамат дегидрогеназыг идэвхжүүлдэг болохыг харуулсан. Түүнээс гадна Sirt3 нь антиоксидант нөхөн төлжилтийг зуучилж, цитратын мөчлөгийн гол урвалуудыг катализатор болгодог фермент болох изоцитратдегидрогеназа 2-ыг деацетилатжуулж, идэвхжүүлдэг. .
Sirt3-ийн N- ба С-терминусууд нь глутамат дегидрогеназа ба пептидийн субстрат руу чиглэсэн үйл ажиллагааг зохицуулдаг нь тогтоогдсон бөгөөд энэ нь сиртуиныг субстратыг таних, зохицуулахад эдгээр бүс нутгуудад үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулж байна.
Sirt5 нь Sirt3-аас ялгаатай нь митохондрийн матрицын уургийг деацетил болгодоггүй. Энэ нь цитохром С-ийг деацетиладаг - хүчилтөрөгчийн солилцоо, түүнчлэн апоптозын эхлэлд гол байр эзэлдэг митохондрийн мембран хоорондын уураг. Sirt5 нь митохондрийн мембран хоорондын зай болон матриц руу шилжиж болох бөгөөд энэ нь Sirt5-ийн зохицуулалт, субстратыг сонгоход локалчлал чухал болохыг харуулж байна.

Сиртуины сөрөг зохицуулалт

Дээр дурдсанчлан сиртуин нь эсийн олон чухал үйл явцад оролцдог - генетикийн хяналт, хөгшрөлт, эсийн оршин тогтнох, бодисын солилцоо, ДНХ-ийн засвар. Мөөгөнцрийн хувьд Sir2 нь хроматины транскрипцийн чимээгүй байдлыг хангаж, давталтын хоорондох рекомбинацийг дарангуйлж, эсийн хөгшрөлтийг дарангуйлдаг. Гэхдээ сиртуины үйл ажиллагаа хэрхэн зохицуулагддаг вэ?Сан Францискогийн Калифорнийн их сургуулийн биохими, биофизикийн тэнхимийн Хитен Мадхани тэргүүтэй лабораторийн судлаачид Saccharomyces cerevisiae мөөгөнцрийн геномоос "чимээгүй" бүсийн ард байрлах сурвалжлагч генийн сиртуины үйл ажиллагааны сөрөг зохицуулагчийг хайж олох ажил. (). Шинжилгээгээр 40 бүс нутгийг тодорхойлсон бөгөөд тэдгээрийн 20 нь сиртуины зохицуулалттай урьд өмнө холбоогүй байсан. Эрдэмтэд гадны чимээгүй болохоос сэргийлдэг хроматинтай холбоотой хүчин зүйлсээс гадна (Bdf1, SAS-I комплекс, Rpd3L комплекс, Ku) Rtt109 (ДНХ-ийн засвартай холбоотой гистон Н3 лизин 56 ацетилтрансфераза)-ыг чимээгүйжүүлэх хүчин зүйл гэж тодорхойлсон. Эдгээр үр дүн нь Rtt109 нь Rtt101 cullin, Mms1, Mms22 гэсэн таамаг эффектороос хамааралгүй үйлчилдэг бөгөөд H3K56 (гистон H3 лизин 56) ба H4K16 (гистон H4 лизин 16) -ын ацетилжилтийн хооронд гэнэтийн харилцан үйлчлэл байгааг харуулж байна. Судалгаагаар мөн зуучлагч дэд нэгж (Soh1, Srb2, ба Srb5) болон мРНХ-ийн бодисын солилцооны хүчин зүйлсийг (Kem1, Ssd1) тодорхойлсон бөгөөд энэ нь мРНХ-ийн бүтцэд нөлөөлөх нөлөөгөөр сул чимээгүй байдал үүсдэгийг илтгэж болно. Бодисын солилцооны зарим хүчин зүйлийг мөн тодорхойлсон: PAS киназа Psk2, митохондрийн гомоцистеины хоргүйжүүлэх фермент Lap3, maturase Isa2. гэж таамаглаж байна PAS киназа нь сиртуины үйл ажиллагааг хянахын тулд бодисын солилцооны дохиог нэгтгэдэг .

(). Sirt1 нь түрүү булчирхайн эпителийн хэвийн эсүүдээс илүү хорт хавдрын эсүүдэд илүү хүчтэй илэрхийлэгддэг гэсэн нотолгоог олж авсан нь уураг, мРНХ болон сиртуины ферментийн идэвхжилээр нотлогддог. Нэмж дурдахад сиртуин нь түрүү булчирхайн эргэн тойрон дахь хэвийн эдээс илүү хорт хавдрын эсүүдэд илүү хүчтэй илэрдэг. Сирт1-ийг никотинамид ба сиртинолоор (үйл ажиллагааны түвшинд) эсвэл богино үсний хавчаартай РНХ-ээр (shRNAs) (удамшлын түвшинд) дарангуйлснаар хүний ​​түрүү булчирхайн хорт хавдрын эсийн өсөлт, амьдрах чадвар мэдэгдэхүйц буурдаг. , харин хэвийн эсүүдэд ийм нөлөө ажиглагдаагүй. Sirt1-ийн дарангуйлал нь түрүү булчирхайн хорт хавдрын эсүүдэд FoxO1-ийн ацетилизаци болон транскрипцийн идэвхийг нэмэгдүүлдэг болохыг тогтоожээ. Эрдэмтэд ийм дүгнэлтэд хүрчээ өсгөвөрлөсөн хүний ​​кератиноцит () дахь SIRT1-ийн илэрхийлэлийг нээсэн.
Арьсны хэт ягаан туяа, устөрөгчийн хэт исэлд өртөх нь SIRT1-ийг саатуулдаг. ROS-аас хамааралтай идэвхжүүлэлт нь энэ үйл явцад оролцдог. SIRT1 идэвхжүүлэгч, антиоксидант ресвератрол нь хэт ягаан туяа, устөрөгчийн хэт ислээр өдөөгдсөн эсийн үхлээс хамгаалдаг бол сиртуин дарангуйлагч сиртинол, никотинамид нь эсийн үхлийг сайжруулдаг. SIRT1 идэвхжсэнээр p53, никотинамид, сиртинол ба siRNA-ийн хэт ягаан туяаны ба хэт ислээр өдөөгдсөн ацетилжилтийг сөргөөр зохицуулж, p53-ийн ацетилжилтийг нэмэгдүүлж, ресвератрол нь энэ ацетилжилтийг дарангуйлдаг. SIRT1 нь AMPK, ацетил-КоА, PFK-2 киназын хэт ягаан туяаны фосфоржилтод оролцдог. Эдгээр өгөгдөл нь хэт ягаан туяанаас хамааралтай арьсны хөгшрөлтийн механизмын талаарх ойлголтыг сайжруулж, ресвератрол зэрэг SIRT1 идэвхжүүлэгчийг арьсны хөгшрөлтийн эсрэг бодис болгон ашиглаж болохыг харуулж байна.

Эцэст нь

Сиртуин бол эсийн үндсэн үйл явцыг зохицуулдаг эсэд чухал үүрэгтэй уураг юм. Гэхдээ тэдний нөлөө хоёрдмол утгатай. Үүнтэй холбогдуулан асуултууд гарч ирдэг:
1) Сиртуины үйл ажиллагаанд илүү юу байдаг вэ - эерэг эсвэл сөрөг үү?
2) Сиртуиныг хөгшрөлттэй тэмцэхэд хэрхэн ашиглах вэ?
3) Энэ нь хэр үр дүнтэй, аюулгүй байх вэ?
4) Сиртуинууд юу хийдэг вэ?
5) Тэдний үйл ажиллагааг хэрхэн зохицуулах вэ?
6) Сиртуины үйл ажиллагааны зохицуулагчийг янз бүрийн өвчнийг эмчлэхэд ашиглах хэтийн төлөв юу вэ?
болон бусад олон гэх мэт.

Өнгөрсөн долоо хоногт залуужуулах, эдгээх, хөгшрөлтийн эсрэг тэмцэх механизмыг нээсэн тухай лабораториудаас бас нэгэн мэдээ авчирлаа. Өнгөрсөн жил ийм мэдээ зөндөө байсан, шинэ онд үүнээс ч илүү гарах болно гэж тааварлах хэрэггүй, энэ бол сайн мэдээ юм.

Тиймээс хэсэг эрдэмтэд (Гомес гэх мэт., 2013) бие махбодийн хөгшрөлтийн үйл явцын нэгийг тодорхойлж, түүнд нөлөөлж, залуу насыг лабораторийн харх руу эргүүлж чадсан. Энэхүү судалгаа нь Харвардын хамтарсан төсөл юм. Үндэсний хүрээлэнАНУ-ын хөгшрөлтийн судалгаа (Хөгшрөлтийн үндэсний хүрээлэн) болон Австралийн Сидней дэх Шинэ Өмнөд Уэльсийн их сургууль.

Судалгааны зохиогчдын нэг нь Харвардын их сургуулийн Анагаах ухааны сургуулийн генетикийн профессор Дэвид Синклэйр (зураг дээр) юм. Түүнийг судлаач гэдгээрээ алдартай сиртуина. Сиртуин нь генийн бүлэг бөгөөд тэдгээрийн нэг болох SIRT1 нь тодорхой төрлийн самар, улаан дарс, усан үзэм хэрэглэснээр идэвхждэг. Түүний компани Sirtris эмийн бүтээгдэхүүн, энэ нь нэгэн цагт молекул дээр суурилсан хөгшрөлтийн эсрэг тэмцэлд ахиц дэвшил гарсныг зарлав ресвератрол, эмийн үйлдвэрийн аварга компани худалдаж авсан GlaxoSmithKline, мөн би энэ түүхийн талаар өмнө нь тэмдэглэлдээ бичсэн.

Тус багийнхан эсийн цөмийн геном нь митохондрийн геномтой холбогдох үед тохиолддог нарийн төвөгтэй үйл явдлын дарааллыг олж илрүүлжээ. Сиртуиныг ийм харилцааны гол оролцогчдын нэг гэж үздэг байсан ч энэ удаад NAD молекулд анхаарлаа хандуулав. никотинамид-аденин-динуклотид). Энэ үйл явц дахь SIRT1-ийн үүрэг чухал хэвээр байгаа боловч дэмжлэг үзүүлж байна: тэд HIF-1 хэмээх молекул нь энэ харилцааны үйл явцад саад болохгүй гэдгийг баталгаажуулдаг. Жил ирэх тусам NAD-ийн түвшин буурч, энэ нь SIRT1-ийн ЭМД-1-ийг хадгалах чадварыг бууруулдаг. ЭМД-1-ийн үйлдвэрлэл нэмэгдэж, молекул нь геномуудын хоорондын холбоог тасалдаг. Митохондри бага энерги гаргаж эхэлдэг бөгөөд хөгшрөлт нь бүх муухайгаараа илэрч эхэлдэг (энэ нь мэдээжийн хэрэг юу болж байгааг хялбаршуулсан зураг юм). Сонирхолтой нь, ЭМД-1-ийн түвшин мөн нэмэгддэг хорт хавдрын өвчин, мөн хөгширч буй хүний ​​бие нь зарим талаараа хорт хавдартай хүний ​​биетэй төстэй байдаг. Энэ механизмыг хянах нь 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин өвчнийг эмчлэхэд хүргэдэг гэдгийг өмнө нь харуулсан. Тиймээс түүнд нөлөөлөх механизм, арга замыг олж илрүүлэх нь ирээдүйтэй зам юм. Эрдэмтэд 2014 онд хүн дээр эмнэлзүйн туршилт хийж эхлэх бөгөөд энэ нь гайхалтай байх болно гэж найдаж байна.

NAD нь бие өөрөө үйлдвэрлэсэн материалаар хийгдсэн байдаг. Бүлэг энэ молекулыг бий болгох хангалттай прекурсорууд байхгүй бол тэдгээрийг нэмэх хэрэгтэй гэж шийдсэн. Биеийн үйлдвэрлэдэг бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн аль нэгийг тарьснаар тэд NAD-ийн үйлдвэрлэл нэмэгдэж, залуужиж байгааг олж харав. Эрдэмтэд 2 настай хархуудын зарим нь эмчилгээний дараа 60 настай хүн 20 настай хүн шиг харагдаж эхэлсэн (дахин зарим талаараа) гэж хэлж байна.

Бүрэлдэхүүн хэсэг гэж нэрлэдэг никотинамид мононуклеотид(NMN). Харханд нэг кг жинд 500 миллиграмм, өөрөөр хэлбэл 86 кг жинтэй хүнд өдөрт 43 грамм шаардлагатай бодисыг тарьсан байна. NMN - хэд хэдэн төрөл, хэрэв бид ярьж байгаа бол β-никотинамид мононуклеотид, дараа нь үнийн шошгыг шалгана уу - нэг грамм нь $ 2,630 буюу өдөрт ердөө 113,000 доллар. Туршилтаар хулгана долоо хоногийн курст хамрагдсан бөгөөд үүний дараа эрс эерэг өөрчлөлтүүд аль хэдийн харагдаж байв. Бусад эх сурвалжууд нэг грамм нь "ердөө" 1000 долларын үнэтэй гэж хэлдэг, эрдэмтэд өөр NMN ашигладаг, эсвэл сайн хөнгөлөлттэй байдаг :). Ямар ч байсан долоо хоног залуужуулах курст 300-800 мянган доллар.

Ийм эмчилгээний урт хугацааны үр нөлөө нь тодорхойгүй байгаа бөгөөд эдгээр эерэг өөрчлөлтүүд нь зөвхөн амьтны булчинд хэд хэдэн үзүүлэлтээр бүртгэгдсэн гэдгийг санах нь зүйтэй. Нэмж дурдахад харх бол хүн биш бөгөөд тэд хэр удаан амьдарч, хэр аз жаргалтай байхыг бид мэдэхгүй. Тэгэхээр одоохондоо кг NMN ​​худалдаж авах гэж гүйх хэрэггүй болов уу?

Сонирхолтой нь: NMN нь илчлэгийг хязгаарласан хоолны дэглэм, эрчимтэй дасгалын тусламжтайгаар байгалийн гаралтай байдаг. Мөн ресвератрол нь NAD-ийн үйлдвэрлэлийг нэмэгдүүлэх боломжтой болохыг харуулсан. Өөрөөр хэлбэл, та энэ механизмд илүү хүртээмжтэй, "байгалийн" байдлаар нөлөөлөхийг оролдож болно. Надад яг яаж болох талаар санаа байгаа бөгөөд энэ тухай дараа, энэ жил ярих болно.

Гомес, A. P., Price, N. L., Ling, A. J. Y., Moslehi, J. J., Montgomery, M. K., Rajman, L., . . . Синклер, Д.А. (2013). NAD+-ийн бууралт нь псевдохипоксик төлөвийг өдөөдөг бөгөөд хөгшрөлтийн үед цөм-митохондрийн холбоо тасалддаг. Эс, 155(7), 1624-1638.

Өнгөрсөн долоо хоногт эрдэмтэд зогсоож чадсан тухай мэдээ дэлхий даяар тарсан Альцгеймерийн өвчинхулгана, мөн дэлхий даяар сая сая хүмүүсийн хүсэн хүлээж байгаа эм хэдхэн жилийн дараа хүмүүсийг эмчлэхэд бэлэн болно. Жишээлбэл, нийтлэл BBC: "Эрдэмтэд Альцгеймерийн өвчний эсрэг тэмцэлд нээлт хийсэн." Судалгааг () нээлт гэж нэрлэдэг боловч алдартай танилцуулга нь нарийн ширийн зүйл багатай байсан тул би тэдгээрийг, ялангуяа эрдэмтэд ямар хэрэгсэл ашигласан талаар мэдэхийг хүссэн.

Туршилтанд оролцсон хулганууд халдвар авсан байна прион өвчин. Энэ нь өөрөө Альцгеймерийн өвчин биш, харин прион өвчин нь мэдрэлийн доройтлын өвчний хамгийн сайн загвар юм. Ийм өвчин (Паркинсоны өвчин, Альцгеймерийн өвчин, Лу Геригийн өвчин болон бусад) нь удамшлын болон хүрээлэн буй орчны олон хүчин зүйлээс үүдэлтэй байдаг. Олон янзын шалтгаанаас үл хамааран тэдгээр нь буруу атираат PrP уургийн хөгжил, хуримтлалтай холбоотой байдаг. Хамгийн тохиромжтой нь бүх уураг нь янз бүрийн боловч хатуу тодорхойлсон гурван хэмжээст бүтцэд савлагдсан байдаг.

Уургийн нугалах явцад гарсан алдаа нь түүнийг идэвхгүй болгож, эсийн стресст хүргэдэг: ийм уураг хуримтлагдаж, хүрээлэн буй эрүүл эсүүдэд хортой ялтсуудыг үүсгэдэг. Үүнээс гадна буруу атираат уураг нь бусад уурагтай хэвийн бус харилцан үйлчлэлцэж эхэлдэг бөгөөд заримдаа шаардлагатай уургийн үйлдвэрлэл зогсоход хүргэдэг. Уургийн нийлэгжилтийг зогсоох үйл явцад идэвхтэй оролцогчдын нэг бол PERK уураг юм. Түүний идэвхжил нэмэгдэж байгаа нь прионы өвчний шинж тэмдэгүүдийн нэг юм.

Эдгээр бүх үйл явц нь маш нарийн төвөгтэй бөгөөд нөлөөлөх боломжит аргуудын талаар тоо томшгүй олон санаа байдаг. Нэг санаа бол энэ уураг болох PERK-ийг дарах явдал юм. Эрдэмтдийн хэрэглэж байсан эм нь яг PERK дарангуйлагч бөгөөд үүнийг нэрлэдэг . Энэхүү бүрэн синтетик бодисыг нээсэн тухай тайланг тус компанийн эрдэмтэд нийтэлсэн байна GlaxoSmithKline(GSK). Уг бодис нь цусны эргэлтийн систем-тархины саадыг давж чаддаг тул шахмал хэлбэрээр амаар ууж болно.

Энэ санаа үр дүнд хүрсэн: эм өгсөн бүх хулгана прионы өвчнөөс эдгэрсэн! Энэ бол өвчний явц, түүний эмчилгээг ойлгоход үнэхээр амжилт юм. Гэсэн хэдий ч ноцтой сөрөг нөлөө: нойр булчирхайг гэмтээх, 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин үүсэх, жин хасах. Бодисын солилцооны эмгэгээр мэдрэлийн эмгэгийг арилжих нь тийм ч таатай сонголт биш бөгөөд цаашид хийх ажил их байна.

Үнэндээ тархины өвчнийг эмчлэх анхны, шинэ аргыг санал болгосон. Өнөөдөр бид үүнийг хамгийн сайн эсвэл хамгийн ирээдүйтэй гэж хэлж чадахгүй, энэ бол зүгээр л нэг арга зам юм. Үүнтэй холбогдуулан өөр нэг зүйл сонин байна: уургийн ангилал гэж нэрлэгддэг харгалзагч нар(туслах хүмүүс), "үүрэг нь уургийн зөв бүтцийг сэргээх, уургийн цогцолбор үүсэх, задлах явдал юм" (эндээс иш татсан).

Шапероны түвшин нэмэгддэг полифенолууд, олон ургамал, хүнсний ногоо, жимс жимсгэнээс олддог байгалийн молекулууд нь шапероны түвшинг нэмэгдүүлдэг. ФлавоноидуудПолифенолын хамгийн том анги бөгөөд улаан дарс, цай, какао болон бусад хоолонд агуулагддаг. Жишээлбэл, улаан дарсанд агуулагддаг флавоноид болох ресвератрол, карри зэрэг олон төрлийн хоол хийхэд хэрэглэдэг амтлагч болох куркумин зэрэг нь уургийн бүтцийг сэргээхэд хүчтэй нөлөө үзүүлжээ.

Ресвератрол нь шинэ эмэнд ажиглагдсантай ижил мэдрэлийн хамгаалалтын үйлчилгээ үзүүлдэг бөгөөд жишээ нь Солонгосын эрдэмтдийн хийсэн судалгаагаар харагдаж байна. Үндэсний их сургуульЖонбүк өнгөрсөн жил. Ийм олон судалгаа байдаг: жишээлбэл, энэ эсвэл энэ.

GlaxoSmithKline нь ресвератролын талаар бусдаас илүү мэддэг байх. Таван жилийн өмнө буюу 2008 оны дөрөвдүгээр сард GSK компанийг худалдаж авсан Sirtris эмийн бүтээгдэхүүн, 720 сая доллараар. Эмийн аварга компани ийм мөнгө зарцуулахаасаа өмнө хоёр удаа бодсон гэж бодох ёстой. Ситрис уургийн судалгаанд тэргүүлэгч байсан сиртуина, SIRT1 генээр кодлогдсон. Тус компани сиртуиныг ашиглан хулганад чихрийн шижин өвчнийг амжилттай эмчилсэн судалгааг нийтлэхэд найдвар, PR-аас шалтгаалсан үнэ нь дор хаяж хэсэгчлэн нөлөөлсөн. Тэр үед ч (одоо ч) энэ бодис нь хорт хавдар, Альцгеймерийн өвчинтэй тэмцэж чадна гэж таамаглаж байсан. Гэтэл дараа нь залуучуудын усан оргилуур олдсон гэж хэвлэлүүд зарлав!

Үнэхээр ч түүнээс өвчинтэй тэмцэхээс илүү ихийг хүлээж байсан. Калорийн хязгаарлалттай хоолны дэглэм нь бие махбодийг олон хүнээс эдгээх механизмыг өдөөдөг архаг өвчин. Сиртуин нь хоолны дэглэм барих үед идэвхждэг. Ресвератрол нь сиртуиныг идэвхжүүлдэг бөгөөд үндсэндээ энэ хоолны дэглэмийг дуурайдаг боловч илчлэгийг хязгаарладаггүй. Үүнийг хариуцдаг ресвератрол нь " Францын парадокс» - өөх тостой хоол хүнс, дарс хэрэглэснээр эрүүл мэнд сайн хэвээр байна.
2013 оны 3-р сарын 8-ны сэтгүүл Шинжлэх ухаансиртуины үйл ажиллагааны яг механизмыг тодорхойлсон баримт бичгийг нийтэлсэн. Дэвид Синклэйр, Sitris-ийн үүсгэн байгуулагч, нийтлэлд Бостоны бөмбөрцөгсиртуины үүргийн талаархи маргаан дуусч байгааг тэмдэглэв: шинэ судалгаагаар энэ бодисын нөлөөг эрс баталжээ. Уг нийтлэлд Ситрисын судлаачид 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин, псориаз зэрэг эмнэлзүйн хоёр туршилтаар уг бодисыг амжилттай хэрэгжүүлсэн тухай тайлан бэлтгэж байна гэж бичжээ.

Долоо хоног хүрэхгүй хугацааны дараа, 2103 оны 3-р сарын 13-нд GlaxoSmithKline Ситрисын оффисыг хааж байгаагаа зарлав: цаасан дээр энэ нь хэвээр үлдсэн боловч ерөнхийдөө компанид алга болжээ. Энэ нь олон асуултыг төрүүлсэн боловч GSK-ийн илтгэгчид сиртуины судалгааг үргэлжлүүлнэ гэж батлав. Сиртуины хэд хэдэн томьёо нь туршилт амжилтгүй болсон ч энэ нь хэвийн үйл явц юм. Нөгөөтэйгүүр, бусад улс орон, их дээд сургуулиудын судалгаа сиртуинуудын талаар гайхалтай мэдээг авчирсаар байна (би энэ блог дээр өмнө нь бичсэн :)).

Тэгэхээр: нэг талаас, маш их судалгаа хийж, бага ч гэсэн үр дүнтэй болохыг харуулсан байгалийн молекул байдаг, нөгөө талаас GSK нь нарийн төвөгтэй хардалтыг даван туулж, патент авах боломжтой синтетик бодисыг зохион бүтээдэг. Энэ хооронд цаг хугацаа өнгөрч байна; Компани олон замыг эрэлхийлж байгаа нь ойлгомжтой, шинэлэг зам нь гайхалтай, гэхдээ аль хэдийн мэдэгдэж байгаа зүйлийг яах вэ? Шинэ эм нь тодорхойгүй үр дүн бүхий арван жилийн судалгаа шаардагдах болно. Ресвератрол аль хэдийн урт замыг туулсан бөгөөд түүний хамгийн ширүүн шүүмжлэгчид хүртэл энэ нь бүрэн ашиггүй гэдгийг харуулаагүй тул цаашид барих зүйл бий.

Магадгүй энэ нь ресвератролын "муу үйлийн үр" юм болов уу? Тэрээр хэд хэдэн дуулианы төвд өөрийгөө олж чадсан - GSK-ийн шилдэг менежерүүд, Sitris-ийн хуучин удирдагчид ресвератролын нэг томъёог онлайнаар борлуулсан муухай түүхэнд оролцсон. Нөгөө талаар Коннектикутын их сургуулийн судлаач молекулын талаар хийсэн олон зуун судалгааны үр дүнг хуурамчаар үйлдсэн гэж буруутгагдаж, ресвератролын судалгаа маш их хохирол амссан. GSK Sitris-ийг худалдаж авснаар залуучуудын усан оргилуураас өөр юуг ч худалдаж авсан бололтой. Энэхүү молекулын нэг томьёог зардаг Ресвератрол Партнерс ХХК-ийн үүсгэн байгуулагч Билл Сардигийн хуйвалдааны онолууд ресвератролын нэр хүндийг дээшлүүлдэггүй. Түүний хэлснээр, GSK патентын асуудал эсвэл бусад шалтгааны улмаас ресвератролыг "түлхэх" гэж оролдож байна.

Зөвхөн хувь хүмүүсийн тэнэглэл, улс төрийн тоглоом, корпорацуудад ашиг хонжоо хайсан учраас л судалгаа энэ чиглэлд явж байна гэдэгт итгэхийг хүсэхгүй байна. Энэ бүхэн үргэлжилж байхад дарс, цай, какао ууж, карри, шоколад, нэрс болон бусад амттан идэж, эрүүл байгаарай.

Өмнөх хэсгүүд.

Сүүлийн хэдэн арван жилийн хугацаанд эрдэмтэд амьтдын бие махбодид дохио өгөх хэд хэдэн зам, амьдралыг уртасгах үүрэгтэй зохицуулагчид илрүүлж чадсан. Үүнд: инсулин ба инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйлүүд 1 (IGF-1), рапамицины хөхтөн амьтдын бай (mTOR, рапамицины хөхтөн амьтдын бай) Мөн сиртуин. Сиртуин 1 ( Ситруин 1), хүний ​​биед SIRT1 генээр кодлогдсон уураг юм. Энэ уураг, ген, түүний идэвхжүүлэлтийн талаар өнөөдөр ачааны машиныг дүүргэх хангалттай судалгаа хийгдсэн бөгөөд энэ нь мэдээж хангалтгүй хэвээр байна.

Бид энэ цогцолборын үйл ажиллагааны зөвхөн нэг талыг сонирхож байна - ашиглалтын хугацааг уртасгах. Сиртуинууд нь хоол тэжээлийн өөрчлөлтөд бодисын солилцоог тохируулах, хөхтөн амьтдын гомеостазыг хадгалахад тусалдаг. Жишээлбэл, хоол тэжээлийн хязгаарлагдмал нөхцөлд эдгээр уургийг кодлодог генийн идэвхжлийг илрүүлсэн. Хялбаршуулсан тайлбар нь бие махбодь хязгаарлагдмал хоол тэжээлийн нөхцөлд байгаа үед бие нь энэхүү цогцолбороор дамжуулан үйл ажиллагаагаа зохицуулах, хэсэгчлэн хадгалахыг хичээдэг бөгөөд энэ нь эерэг өөрчлөлт, ялангуяа насыг уртасгах, залуужуулахад хүргэдэг. Дашрамд дурдахад, эрүүл мэнд, урт удаан наслах арга болох хоолны дэглэмийг хязгаарлах тухай ойлголтыг анх 1713 онд Японы гүн ухаантан Экикен Кайбара гаргаж байжээ. Тэрээр дараа жил нь 84 насандаа таалал төгссөн бөгөөд энэ нь 18-р зууны жишгээр маш сайн байсан.

Ийм учраас олон хүмүүсийн итгэл найдвар нь илчлэгийг хязгаарласан хоолны дэглэмтэй холбоотой байдаг. Тийм ч учраас бие махбод дахь ийм хоолны дэглэмийг дуурайж болох арга, бүрэлдэхүүн хэсгүүдэд илүү их итгэл найдвар тавьж байсан - жишээлбэл, үйл ажиллагаа. ресвератрол, бие махбод дахь үйл ажиллагаа нь илчлэгийг хязгаарласан хоолны дэглэмийн үеийнхтэй ижил генүүдийн заримыг идэвхжүүлэх/идэвхгүй болгоход хүргэдэг молекул.

Хэрэв та бие махбодид сиртуин үйлдвэрлэх замаар хоолны дэглэмийн үр нөлөөг шууд дуурайвал юу болох вэ? Сэтгүүлийн есдүгээр сарын дугаарт Эсийн бодисын солилцоо, Профессор Шин-ичиро Имай болон түүний хамтрагчид илтгэл хэвлүүлсэн (Сатох гэх мэт., 2013), энэ асуултад хариулсан.

Хоол тэжээлийн хязгаарлалттай хоолны дэглэм нь Sirt1 уургийн түвшинг ихэсгэж, мэдрэлийн эсийн идэвхжилтийг өдөөдөг. dorsomedialТэгээд хажуугийн гипоталамусын цөм (dorsomedialболон хажуугийн гипоталамусын цөм), Sirt1-ийн дутагдалтай хулганад тохиолддоггүй. Гипоталамус дахь эдгээр өөрчлөлтүүд нь араг ясны булчингийн хөгшрөлттэй холбоотой митохондрийн үйл ажиллагааны бууралт, бие махбодийн үйл ажиллагаа, биеийн температур, хүчилтөрөгчийн хэрэглээ, нойрны чанар зэрэг өөрчлөлтөөс хамгаалдаг гэсэн таамаглал байдаг.
Сиртуины ажлыг судлахын тулд биеийн ихэнх эд эсэд SIRT1 генийг хэт их хэмжээгээр агуулсан хулгана болон BRASTO хулгана бүтээжээ. тархины өвөрмөц Sit1-хэт илэрхийлэл) – сиртуины үйлдвэрлэл зөвхөн тархинд л нэмэгддэг.

SIRT1-ийг биеийн бүх хэсэгт хэт их хэмжээгээр илэрхийлсэн хулгана амьдралын хугацааг мэдэгдэхүйц сунгасангүй. Гэхдээ БРАСТО хүлээлтийг биелүүлсэн. Профессор Имай болон түүний багийнхан 20 сартай харх (70 настай хүнтэй дүйцэхүйц) эрүүл мэнд, үйл ажиллагааны түвшин 5 сартай (20 настай) хархтай адил байгааг харуулсан. - хөгшин хүн). Дунджаар дундаж наслалт эмэгтэйчүүдийнх 16%-иар, эрэгтэйчүүдийнх 9%-иар нэмэгдсэн байна. Үүнийг хүмүүст шилжүүлбэл 14-тэй тэнцэнэ нэмэлт жилэмэгтэйчүүдэд, эрэгтэйчүүдэд 7 жил. Өөрөөр хэлбэл, эмэгтэйчүүдийн хувьд энэ нь насыг 100 жил, эрэгтэйчүүдийн хувьд 80, хагас хүртэл уртасгах гэсэн үг юм.

Түүгээр ч зогсохгүй хулгана ямар ч хязгаарлалтгүйгээр хүссэн хэмжээгээрээ идэж болно. BRASTO хулгана илүү сайн, илүү тайван унтдаг байв. Хяналтын бүлэгтэй харьцуулахад хорт хавдраар нас барах нь тэдний хувьд хойшлогдсон байна. Өөрчлөлтүүд нь хөгшрөлтийн үйл явц удааширч байгааг илтгэхгүй, харин удааширч байгааг Имай тэмдэглэв; хөгшрөлтийн хурд өөрчлөгдөөгүй.

Дээр: Хөхтөн амьтдын хөгшрөлт, насжилтыг зохицуулахад гипоталамик Сирт1-ийн үүргийн загвар. Гипоталамус, тухайлбал дорсодиаль ба хажуугийн гипоталамусын цөмд Sirt1 нь Ox2r (орексины 2-р хэлбэрийн рецептор) илэрхийлэл болон мэдрэлийн эсийн идэвхжилтийг нэмэгдүүлдэг. Гипоталамус дахь мэдрэлийн идэвхжил нэмэгдэх нь симпатик хуваагдлыг өдөөдөг мэдрэлийн системараг ясны булчингийн митохондрийн үйл ажиллагаа, мөн аяыг дэмждэг Идэвхтэй хөдөлгөөн хийх, биеийн температур ба хүчилтөрөгчийн хэрэглээ. Үүний зэрэгцээ хөгшрөлтийн явцад нойрны "залуу" чанар хадгалагдана. Энэ бүхэн нь залуу насны физиологийн шинж чанарыг хадгалж, амьдралыг уртасгахад хүргэдэг.

Энэ нь олон судалгааны эхлэл болох сонирхолтой нээлт болох нь дамжиггүй. Практикт хүний ​​хувьд энэ нь бараг юу ч биш юм: та гипофиз булчирхай дахь зарим генийн илэрхийлэл нэмэгдсэнээр дахин төрөх боломжгүй. Мөн энэ генийн илэрхийлэлийг химийн болон физикийн аргаар өөрчлөх боломжгүй. Гэхдээ би гипоталамусыг цэвэр сэтгэл зүйн аргаар идэвхжүүлэх боломжийг сонирхож, туршиж үзэх гэж байгаа хэд хэдэн санааг оллоо. Ийм аргын давуу тал нь та зөвхөн нэг үзэгдэлд өөрийгөө хязгаарлах шаардлагагүй юм - гэрэл сиртуин дээрх шаантаг шиг нэгдээгүй. Эдгээр санаануудын нэг нь мэдрэлийн хариу үйлдэлтэй холбоотой байдаг - EEG-ийн тусламжтайгаар (зөвхөн биш) тархийг залуужуулах, уртасгах санаагаар "барьж авах" чадвар юм. Мэдээжийн хэрэг, би гипоталамус дахь уургийн идэвхжлийг хянах ямар ч арга байхгүй, гэхдээ таны харж байгаагаар бусад олон хоёр дахь эрэмбийн хувьсагчууд байдаг. Тийм ээ, би яг одоо эхлэх болно ...

Сатох, А., Брейс, Синтия С., Ренсинг, Н., Клифтен, П., Возняк, Дэвид Ф., Херцог, Эрик Д.,. . . Имай, С.-и. (2013). Sirt1 нь DMH болон LH дахь Nk2 Homeobox 1-ийн зохицуулалтаар хулганад амьдрах хугацааг уртасгаж, хөгшрөлтийг удаашруулдаг. Эсийн солилцоо, 18(3), 416-430.

Дэвид Синклер, Ленни Гайренте нар урт наслахын нууц

Хүнд хэцүү үеийг даван туулахад тусалдаг генүүд нь эрүүл мэнд, дундаж наслалтад эерэг нөлөө үзүүлдэг. Тэдний хэрхэн ажилладагийг ойлгосноор бид нас ахих тусам идэвхтэй байх асуудалд ойртож чадна.

Та үйлдвэрлэсэн он, миль зэргийг олж мэдээд машины техникийн байдлын талаархи анхны санааг олж авах боломжтой. Харгис хэрцгий хэрэглээ, цаг хугацаа нь ямар ч механизмд арилшгүй ул мөр үлдээдэг. Ахмад настнуудын талаар ижил зүйлийг хэлж болно, гэхдээ нэг чухал зүйл бол хүний ​​​​биеийн "элэгдэл" нь дотоод нөөцийг ашиглан "өөрийгөө засах" чадвараар хэсэгчлэн нөхөгддөг.

Эрдэмтэд хөгшрөлтийг зүгээр л ядрахаас илүү гэж үздэг байсан эрч хүчорганизм, гэхдээ түүний генетикийн программчлагдсан хөгжлийн үе шатуудын нэг нь: биднийг төлөвшсөн даруйд "хөгшрөлтийн ген" идэвхжиж, биднийг барианы шугамд хүргэдэг. Хожим нь энэ үзэл баримтлалыг үгүйсгэж, одоо хөгшрөлт нь бие махбодийн энгийн элэгдэл, дотоод нөөцийг шавхах явдал гэж үздэг бөгөөд энэ нь өмнө нь "явж байхдаа" бүх хэсгийг дэмжиж байсан. Байгалийн шалгарал нь нөхөн үржихүйн нас нь хоцрогдсон хүнийг илүүд үзэх шалтгаан байхгүй.

Гэсэн хэдий ч биеийн стрессийг (хэт өндөр температур, хоол хүнс, усны хомсдол гэх мэт) тэсвэрлэх чадварыг хариуцдаг генийн гэр бүл нь наснаас үл хамааран хамгаалалтын механизм, нөхөн төлжих тогтолцооны үйл ажиллагааг хангадаг болохыг бид саяхан олж мэдсэн. Эдгээр генүүд нь амьд үлдэхийн тулд биеийн үйл ажиллагааг оновчтой болгосноор хямралыг даван туулах боломжийг нэмэгдүүлдэг. Хэрэв тэд хангалттай удаан хугацаанд идэвхтэй хэвээр байвал бие махбодийг ажлын нөхцөлд байлгах, дундаж наслалтыг нэмэгдүүлэхэд чухал хувь нэмэр оруулдаг. Үндсэндээ эдгээр нь "урт наслалтын генүүд" - "хөгшрөлтийн ген" -ийн антиподууд юм.

Бид энэ асуудлыг 15 жилийн өмнө анх шийдэж, байгалийн шалгарал нь стресст үзүүлэх биеийн хариу үйлдлийг зохицуулах бүх нийтийн механизмыг ашиглах боломжтой гэж үзсэн. Хэрэв бид гол хянагч, улмаар дундаж наслалтыг зохицуулагч ийм ген буюу генийг тодорхойлж чадвал өвчин эмгэг, эрүүл мэндийг доройтуулахын эсрэг хүчирхэг зэвсэг болгож чадах байсан.

Daf-2, pit-1, amp-1, clk-1, p66Shc гэх мэт нууцлаг нэртэй шинээр нээгдсэн олон генүүд нь лабораторийн амьтдын стрессийг даван туулах чадварт төдийгүй тэдний амьдрах хугацаанд нөлөөлдөг. Ажиглалтаас харахад тэдгээр нь бие махбодид аливаа "хувь заяаны цохилтыг" тэсвэрлэх боломжийг олгодог зарим үндсэн системийн нэг хэсэг болж үйлчилдэг (хүснэгтийг үз). Бид SIR2 генд анхаарлаа хандуулсан. янз бүрийн хувилбаруудмөөгөнцөрөөс эхлээд өнөөг хүртэл судлагдсан бүх организмд байдаг. Ийм генийн олон тооны хуулбар байгаа нь мөөгөнцөр, жимсний ялаа гэх мэт олон янзын амьтдын наслалт нэмэгдэхтэй холбоотой бөгөөд энэ нь хулгана зэрэг дээд түвшний амьтдад нөлөөлж байгаа эсэхийг олж мэдэхийг хүсч байна.

АМЬДРАЛТАНД НӨЛӨӨЛӨГЧ ГЕНҮҮД
Эрдэмтэд янз бүрийн организмын амьдралд нөлөөлдөг бүхэл бүтэн генийг илрүүлсэн. Тэдний олонх нь, тухайлбал SIR2 болон түүний "хамаатан садан" (Сиртиуны гэр бүлийн генүүд) хуулбарынхаа тоо нэмэгдэж, эсвэл кодлодог бүтээгдэхүүний хэт идэвхжсэн байдлаас болж амьдралыг уртасгадаг. Гэвч яг эсрэгээр нөлөөлдөг генүүд байдаг бөгөөд организмын насыг уртасгахын тулд тэдгээрийг идэвхгүйжүүлэх шаардлагатай байдаг. Тиймээс дугуй хорхой нь инсулин болон инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйл 1 (IGF-1)-ийн рецепторыг кодлодог daf-2 гентэй. Насанд хүрсэн хүний ​​энэ генийг идэвхгүй болгох нь дундаж наслалтыг 100% нэмэгдүүлэхэд хүргэдэг. Организмын өсөлт, хөгжилтэй холбоотой эсвэл холбогдох молекулуудын үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг бусад генүүдийн үйл ажиллагаа дарагдсан тохиолдолд ижил зүйл тохиолддог. Хүснэгтэд жагсаасан генүүд эсвэл тэдгээрийн уургийн бүтээгдэхүүнүүдийн зарим нь калорийн дутагдлын нөхцөлд Сиртийн гэр бүлийн генийн үйл ажиллагааг зохицуулдаг эсвэл эсрэгээр эдгээр генүүдээр зохицуулагддаг.
Ген эсвэл генийн бүтээгдэхүүн (хүний ​​аналог)	Биеийн өөрчлөлт / наслалт	Зорилтот үйл явц	Боломжит гаж нөлөө
SIR2 (SIRT 1)	Мөөгөнцөр, өт, Дрозофила/ +30%	Эсийн оршин тогтнох, бодисын солилцоо, стрессийн хариу урвал	Тодорхойгүй
TOR (TOR)	Мөөгөнцөр, өт, Дрозофила/ -30-аас -250%	Эсийн өсөлт, хоол тэжээлийн хэв маягийн өөрчлөлтөд хариу үйлдэл үзүүлэх	Халдвар, хорт хавдарт мэдрэмтгий байдал нэмэгддэг
Daf/FoxO уураг (инсулин рецептор ба IGF-1)	Хорхой, жимсний ялаа, хулгана/ -100%	Өсөлт ба хөгжил, глюкозын солилцоо	Одой, үргүйдэл, танин мэдэхүйн сулрал, эд эсийн доройтол
Цагны генүүд (CoO генүүд)	Хорхой/ -30%	Коэнзим Q синтез	Тодорхойгүй
Amp-1 (AMPK)	Хорхой/ +10%	Бодисын солилцоо, стрессийн хариу урвал	Тодорхойгүй
Өсөлтийн даавар (HGH)	Хулгана, харх/ -7-оос -150% хүртэл	Биеийн хэмжээг зохицуулах	Одой үзэл
P66Shc (P66Shc)	Хулгана/ -27%	Чөлөөт радикал үүсэх	Тодорхойгүй
Каталаза (CAT)	Хулгана/ +15%	Устөрөгчийн хэт ислийг саармагжуулах	Тодорхойгүй
Тулгуур 1, нүх 1 (Pou1F1)	Хулгана/ -42%	Гипофизын урвал	Одой, үргүйдэл, гипотиреодизм
Клотхо (Клотхо)	Хулгана/ -18-аас +31%	Инсулин, IGF-1, Д витамины үйлдвэрлэлийг зохицуулах	Инсулины эсэргүүцэл
Метуселах (CD97)	Дрозофила/ -35%	Стрессийн эсэргүүцэл, мэдрэлийн эсүүдийн харилцан үйлчлэл	Тодорхойгүй

Чимээгүй байх нь алт юм

Зарим мөөгөнцрийн эсүүд яагаад бусдаас урт насалдаг, хамгийн энгийн организмын хөгшрөлтийн явцыг ганц ген удирдаж чадах уу гэсэн асуултын хариултыг хайж байхдаа SIR2-ыг олж илрүүлжээ. Урт насалдаг мөөгөнцрийг ойлгосноор бид хүний ​​хөгшрөлтийн механизмыг ойлгоход ойртоно гэсэн санаа тухайн үед олон хүнд утгагүй санагдаж байсан.

Мөөгөнцрийн эсийн насыг хуваагдлын тоогоор хэмждэг бөгөөд энэ нь ихэвчлэн 20-оос хэтрэхгүй. Дараа нь эс үхдэг. Бидний нэг (Ленни Гайренте) мөөгөнцрийн колонид хуваагдаж буй эсийг шалгаж эхэлсэн илүү их тооорганизмд ийм гайхалтай шинж чанарыг өгдөг генийг тодорхойлохын тулд удаа дараа. Хайлтын үр дүнд Sir2 ферментийг агуулсан цогц уургийн цогцолборын нэг бүрэлдэхүүн хэсгийг кодлодог SIR4 генийн мутаци илэрсэн байна. SIR4 генийн мутаци нь Sir2 молекулуудыг ер бусын олон тооны давтагдсан нуклеотидын дараалал агуулсан мөөгөнцрийн геномын бүсийн ойролцоо төвлөрүүлэхэд хүргэдэг. Рибосомын бүрэлдэхүүн хэсгүүдийн нийлэгжилтийг хариуцдаг энэ бүсийг уураг цуглуулах "эсийн үйлдвэрүүд" -ийг рибосомын ДНХ (rDNA) гэж нэрлэдэг. Мөөгөнцрийн геном нь 100 гаруй рДНХ-ийн давталтыг агуулдаг бөгөөд энэ нь эсийг өөрчлөгдөөгүй төлөвт байлгахад хэцүү байдаг. Баримт нь давтагдах дараалал нь ихэвчлэн бие биентэйгээ нийлдэг бөгөөд энэ үйл явц нь бие махбодид гамшигт үр дагаварт хүргэдэг. Тиймээс хүний ​​биед хорт хавдар, Хантингтоны өвчин үүсэхэд оролцдог. Мөөгөнцрийн эсүүдэд хийсэн бидний олдворууд эхийн эсийн хөгшрөлт нь rDNA тогтворгүй байдалтай холбоотой болохыг харуулж байна.

Ийм тогтворгүй байдал нь маш онцгой шинж чанартай байдаг. Хэд хэдэн хуваагдсаны дараа эх мөөгөнцрийн эс нь геномоос илүүдэл rDNA хуулбарыг цагираган элемент хэлбэрээр тусгаарладаг. Хромосомоос гадуурх рДНХ-ийн тойрог (ERC, англи хэлний экстромосомын rDNA тойргоос) хромосомтой нэгэн зэрэг хуулбарлагддаг боловч эсийн хуваагдлын үед тэдгээр нь анхны эсийн цөмд үлддэг. Цаг хугацаа өнгөрөхөд тэдгээр нь улам бүр олширч, эсийн нөөц нь геномын ДНХ-ийг хуулбарлахад хангалтгүй бөгөөд үхдэг.

Гэсэн хэдий ч SIR2 генийн нэмэлт хуулбарыг эсэд оруулбал ERC үүсэх нь дарагдаж, мөөгөнцрийн эсийн амьдрах хугацаа 30% -иар нэмэгддэг. Үүнээс илүү үр дүнтэй нь SIR2 хуулбарыг өөр организмын эсэд - дугуй өт болох ёстойгоос хагас дахин урт насалсан. Бидний анхаарлыг татсан зүйл бол янз бүрийн организмын урвалын ижил төстэй байдал биш, харин энэ үзэгдэл нь эсүүд хуваагдахаа больсон, мөөгөнцрийн шинж чанартай хөгшрөлтийн хөгшрөлтийн механизм ажилладаггүй насанд хүрсэн хорхойд ажиглагдсан явдал байв. Тэгвэл SIR2 ген хэрхэн ажилладаг вэ?

Энэ ген нь ер бусын шинж чанартай ферментийг кодлодог болохыг бид олж мэдсэн. Эсийн ДНХ молекул нь нягт хэлбэртэй байдаг нь мэдэгдэж байгаа: энэ нь олон гистон "дамар" дээр шархаддаг. Химийн шошго нь гистонуудад наалддаг, i.e. ацетил бүлгүүд, тэдгээрийн тусламжтайгаар хүссэн баглаа боодлын нягтыг хадгална. Хэрэв зарим шошгыг арилгавал ДНХ нь гистоны цөмийг хэт чанга ороож, түүнээс дугуй хэлбэртэй рДНХ-ийг тусгаарлах ферментүүд нь арчаагүй болно. Энэхүү хэт нягт төлөвт байгаа ДНХ-ийн хэсгүүдийг чимээгүй гэж нэрлэдэг, учир нь тэдгээрийн генүүдийн аль нь ч идэвхждэггүй.

Сирийн уургууд нь генийг чимээгүй байдалд байлгахад оролцдог нь урьд өмнө мэдэгдэж байсан. "SIR" гэсэн товчлол нь өөрөө англи хэлнээс гаралтай. чимээгүй мэдээллийн зохицуулагч (үүнийг "мэдээллийн чимээгүй болгох зохицуулагч" гэж орчуулж болно). Sir2 нь ацетил бүлгийг гистоноос салгадаг ферментүүдийн нэг боловч бидний харуулсанчлан энэ нь зөвхөн эсийн доторх бодисын солилцооны олон процесст оролцдог жижиг молекул болох никотинамид аденины динуклеотид (NAD) байгаа нөхцөлд л ажиллах чадвартай. Sir2-ийн NAD-тай холбоотой байх нь маш гайхалтай, учир нь энэ нь Sir2-ээс бодисын солилцоонд, улмаар калорийн дутагдлын үед ажиглагдсан хоол тэжээлийн хэв маяг, хөгшрөлтийн хоорондын хамаарлыг нэмэгдүүлдэг.

Калори бага байх тусмаа сайн

Биеийн хэрэглэж буй калорийн тоог багасгах нь амьдралыг уртасгах хамгийн сайн мэддэг арга юм. Энэ харилцаа 70 гаруй жилийн өмнө нээгдсэн бөгөөд одоо ч эргэлзээгүй байна. Хязгаарлалтын дэглэм нь ихэвчлэн тухайн зүйлийн хувьд хэвийн гэж тооцогддог хоол хүнсний хэмжээг 30-40% -иар бууруулахаас бүрддэг. Ийм хоолны дэглэм барьдаг бүх амьтад (харх, хулгана, нохой, примат хүртэл) урт наслаад зогсохгүй эрүүл мэндээрээ ч сайн байдаг. Хорт хавдар, чихрийн шижин, мэдрэлийн эмгэг зэрэг олон өвчний тохиолдол буурч байна. Гэсэн хэдий ч нөхөн үржихүйн чадвар сулардаг.

Илчлэг багатай үед бодисын солилцоо удааширч, улмаар хоол боловсруулах үйл явцын дайвар бүтээгдэхүүн болох хорт бодисын хэмжээ буурдаг гэж эрт дээр үеэс үздэг. Өнөөдөр энэ үзэл бодлыг буруу гэж хүлээн зөвшөөрч байна. Илчлэг багатай хоолны дэглэм нь хөхтөн амьтад эсвэл доод организмын бодисын солилцоог удаашруулдаггүй, харин бодисын солилцооны процессыг хурдасгаж, өөрчилдөг; Калорийн дутагдал нь хоол тэжээлийн дутагдалтай төстэй биологийн стресс болж, бие махбодийн хамгаалалтын системийг идэвхжүүлж, тэднийг амьд үлдэхийн төлөө тэмцэхэд дайчилдаг гэдэгт бид итгэдэг. Хөхтөн амьтдын хувьд энэ нь эсийн засвар, эрчим хүч үйлдвэрлэх системийн үр ашгийг өөрчилж, апоптозыг (програмчлагдсан эсийн үхлийг) удаашруулдаг. Эдгээр өөрчлөлтөд Sir2 ямар үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг олж мэдэхийн тулд бид эхлээд энэ уураг эгэл биетүүдийн илчлэгийн дутагдалд хэрхэн оролцдогийг олж мэдэхийг хичээсэн.

Мөөгөнцрийн хувьд шим тэжээлийн дутагдал нь Sir2-ийн ферментийн идэвхийг нэмэгдүүлдэг хоёр механизмыг өдөөдөг болохыг тогтоожээ. Эхлээд Sir2-ийн идэвхийг дарангуйлдаг бага молекул жинтэй бодис болох никотинамидыг задалдаг ферментийг кодлодог PNC1 хэмээх генийг асаана. Хоёрдугаарт, энерги олж авах механизм идэвхжиж, үүний үр дүнд NAD нь дайвар бүтээгдэхүүн болж үүсдэг ба үүний зэрэгцээ түүний антагонист NADH-ийн түвшин буурдаг. Сүүлийнх нь маш чухал, учир нь зөвхөн Sir2-ийг NAD идэвхжүүлээд зогсохгүй NADH-ээр идэвхгүй болгодог. Үүний үр дүнд эс дэх NAD/NADH харьцаа өөрчлөгдөхөд Sir2-ийн идэвхжил ч ихээхэн өөрчлөгддөг.

Стрессийн хүчин зүйлсийн бие махбодид үзүүлэх нөлөө болон Sir2-ийн үйл ажиллагааны хоорондын уялдаа холбоотой бидний мэддэг бүх зүйлийг харгалзан үзэхэд байгалийн асуулт гарч ирж болно: энэ уураг байгаа нь дундаж наслалтыг нэмэгдүүлэх зайлшгүй нөхцөл мөн үү? Үүнийг ойлгохын тулд үүнийг кодлодог генийг Дрозофилагийн биеэс устгасан. Үр дагаврыг судлах нь асуултанд эерэгээр хариулах боломжийг бидэнд олгосон. Олон шавьжны эдүүд хөхтөн амьтдад ижил төстэй байдаг тул тэдний хувьд хариулт нь ижил байх болно гэж бид үзэж болно.

Гэсэн хэдий ч бид Sir2-ийн чадавхийг бүрэн дүүрэн хэрэгжүүлэхийн тулд хатуу хоолны дэглэм барих хэрэгтэй гэдгийг бид яриагүй байна. Тухайн уураг болон түүний "хамаатан садан" (тэдгээрийн нийтлэг нэр нь Сиртуин) -ийн үйл ажиллагааг модулятор ашиглан өөрчилж болно. Сиртуин идэвхжүүлэгчдийн нэг нь ялангуяа сонирхолтой байдаг - жишээ нь улаан дарсанд байдаг ресвератрол хэмээх бага молекул жинтэй бодис юм. Хэт хэцүү нөхцөлд үүнийг олон ургамал үйлдвэрлэдэг. Стрессийн хариуд ургамлын нийлэгжүүлсэн бусад 18 бодис нь сиртуин-модуляцийн үйл ажиллагаатай байдаг. Тэдгээрийг бүгдийг нь Sir2 уургийн үйл ажиллагааг зохицуулахад ашигладаг байж магадгүй юм.

Илчлэг багатай хоолонд ресвератролыг нэмж, мөөгөнцөр ургадаг өсгөвөрт агуулагдаж, өт, жимсний ялаа бие махбодид нэвтрүүлэх нь Сир2 гентэй бол тэдний дундаж наслалтыг 30% нэмэгдүүлдэг. Түүнээс гадна Sir2-ийн хэт үйлдвэрлэлтэй жимсний ялаанууд маш удаан амьдардаг тул ресвератрол болон калорийн дутагдал нь нэмэлт нөлөө үзүүлэхгүй. Үүнийг тайлбарлах хамгийн хялбар арга бол сүүлийнх нь Sir2 уургийг идэвхжүүлснээр дундаж наслалтад нөлөөлдөг.

Ресвератролоор тэжээгддэг жимсний ялаа илүү их идсэнээр урт наслаад зогсохгүй илчлэгийн дутагдлын үед ихэвчлэн алдагддаг үржил шимийг хадгалж байдаг. Хэрэв бид ирээдүйд Sir2-ийн үйл ажиллагаанд нөлөөлөх бодисыг анагаах ухаанд ашиглахаар төлөвлөж байгаа бол эхлээд энэ уураг хөхтөн амьтдын биед ямар үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг нарийвчлан ойлгох хэрэгтэй.

SIR2 ФЕРМЕНТ БА СТРЕСС

Дунд зэргийн стресс нь Sir2 ферментийн идэвхийг нэмэгдүүлснээр мөөгөнцрийн эсийн насыг 30% -иар нэмэгдүүлдэг. Стресс хүчин зүйл нь хоёр аргаар ажилладаг боловч хоёулаа ижил үр дүнд хүргэдэг - Sir2 уургийн дарангуйлагчийг дарангуйлдаг. Hyperactivated Sir2 нь эргээд α геномын тогтворгүй байдлын нэг хэлбэрийг арилгадаг бөгөөд энэ нь мөөгөнцрийн α геномын хуваагдлын тоо 20-оос хэтрэхгүй байхад хүргэдэг.

Геномын ДНХ-ээс хасагдсан дугуй хэлбэртэй рДНХ нь эх эсэд үлдэж, хромосомтойгоо нэгэн зэрэг хуулбарлагддаг. 15-20 хуваагдсаны дараа хэт олон хэсэг нь хуримтлагдаж, эх эс нь репликацийг дэмжиж чадахгүй бөгөөд үхдэг. Сир2 нь геномын эмзэг хэсгийг илүү нягт ороомог болгох замаар түүнийг rDNA зүсэхээс хамгаалдаг. Илүүдэл хромосомын элементүүд эхийн ДНХ-д хуримтлагддаггүй бөгөөд энэ нь удаан амьдардаг.

Ерөнхий удирдаач

Хөхтөн амьтдын мөөгөнцрийн SIR2 генийн аналог нь SIRT1 ген юм. Энэ нь Sirt1 уургийг кодлодог бөгөөд энэ нь Sir2-тэй ижил ферментийн идэвхжилтэй бөгөөд үүнээс гадна эсийн цөм болон цитоплазм дахь олон төрлийн уургийн деацетиляцийг катализ болгодог. Эдгээр уургийн зарим нь апоптоз, бодисын солилцоо зэрэг эсийн чухал үйл явцад оролцдог. Тиймээс урт наслах боломжит ген болох SIR гэр бүлийн генүүдийн үүрэг нь хөхтөн амьтдад ч хамаатай. Ийм нарийн төвөгтэй организмд үйл ажиллагааны механизм нь илүү төвөгтэй байдаг нь үнэн.

Эрдэмтэд хулгана, харханд Sirt1 уургийн хэмжээ ихсэх үед зарим эсүүд апоптозыг өдөөдөг нөхцөлд амьд үлддэг болохыг тогтоожээ. Sirt1 нь апоптоз руу шилжих тодорхой эгзэгтэй түвшинг тогтоох эсвэл эсийн засварын системийг идэвхжүүлэхэд оролцдог p53, FoxO, Ku70 уургийн үйл ажиллагааг зохицуулах замаар шууд бусаар ажилладаг.

Апоптозын улмаас эсийн алдагдал нь нэг байж болно чухал хүчин зүйлүүдхөгшрөлт, ялангуяа зүрхний булчин, тархи гэх мэт нөхөн төлжихгүй эдүүдийн хувьд. Сиртуины гэр бүлийн уургууд нь апоптозыг удаашруулж хөгшрөлтийн үйл явцад нөлөөлдөг байж магадгүй юм. Sirt1 уургийн хөхтөн амьтдын эсийн амьдрах чадварыг нэмэгдүүлэх чадамжийн тод жишээ бол мутант Wallerian хулгануудын зан байдал юм. Онцлог нь тэдний биед зөвхөн нэг ген давхардсан байдаг нь мэдрэлийн эсийн стрессийг тэсвэрлэх чадварыг ихээхэн нэмэгдүүлдэг. Энэхүү мутацийн ачаар амьтад хими эмчилгээний эмийн хорт нөлөөнд бага өртөмтгий болж, стресстэй орчинд зүрхний шигдээс, мэдрэлийн эсийн доройтолд өртөх магадлал бага байдаг.

2004 онд Сент-Луис дахь Вашингтоны Их Сургуулийн Жеффри Д.Милбрандт дурдсан мутаци нь NAD үүсэхийг катализатор болгодог ферментийн идэвхжил нэмэгдэхэд хүргэдэг бөгөөд энэ нь эргээд Sirt1 уургийг идэвхжүүлдэг болохыг харуулсан. Нэмж дурдахад ресвератрол болон түүнтэй төстэй эмүүд нь валлериан мэрэгч амьтдын генийн давхардалтай адил хэвийн хулганын мэдрэлийн эсийг хамгаалах нөлөөтэй болохыг олж мэдсэн. Саяхан Францын Эрүүл мэнд, анагаах ухааны судалгааны үндэсний хүрээлэнгийн Кристиан Нери ресвератрол ба өөр нэг модулятор болох фисетин нь Хантингтоны өвчнийг судлах загвар систем болгон ашигладаг өт, хулгана гэсэн хоёр организмын мэдрэлийн эсийн үхлээс сэргийлдэг болохыг тогтоожээ. Аль ч тохиолдолд үр нөлөө нь зөвхөн идэвхтэй Sirtuing генийн дэргэд ажиглагдсан.

Сиртуины гэр бүлийн уургийн үйл ажиллагааны механизм нь бие даасан эсийн түвшинд тодорхой юм. Гэхдээ хэрэв тэдгээрийг кодлодог генүүд нь илчлэгийн дутагдлын үр дүнтэй холбоотой бол хоолны дэглэм нь тэдний үйл ажиллагаа, хөгшрөлтөд яг хэрхэн нөлөөлдөг вэ гэсэн асуулт гарч ирнэ. Жонс Хопкинсийн их сургуулийн Анагаах ухааны сургуулийн Пере Пуигсерверийн хэлснээр, калорийн дутагдлын нөхцөлд элэгний эс дэх NAD-ийн түвшин нэмэгдэж, Sirt1 уургийн идэвхжил нэмэгддэг. Sirt1-ийн нөлөөлөлд өртсөн уургуудын дотроос эс дэх глюкозын солилцоонд нөлөөлдөг PGC-1 транскрипцийн зохицуулалтын чухал хүчин зүйлүүдийн нэг юм. Тиймээс Sirt1 нь шим тэжээлийн хүртээмжийг нэгэн зэрэг мэдэрч, элэгний хариу урвалыг зохицуулдаг.

Ийм ажиглалтаас үзэхэд Sirt1 уураг нь NAD ба NADH-ийн харьцаанд хариу үйлдэл үзүүлж, улмаар генийг үндсээр нь өөрчилдөг тул элэг, булчин, өөхний эд эсийн бодисын солилцооны үйл явцын гол зохицуулагчдын нэг болохыг харуулж байна. Эдгээр эдэд транскрипцийн профайл. Энэхүү схемийн хүрээнд Sirt1 нь организмын амьдрах хугацаанд нөлөөлдөг ген, бодисын солилцооны замыг хэрхэн зохицуулдаг нь тодорхой болно.

Гэсэн хэдий ч бүх организмын түвшинд Sirt1-ийн үйл ажиллагаа нь аль нэг механизмаар дамжих албагүй. Жишээлбэл, хөхтөн амьтдын "дотоод мэдрэгч" нь өөх тос хэлбэрээр хуримтлагдсан энергийн хэмжээгээр шим тэжээлийн хүртээмжийг үнэлдэг гэж таамаглаж болно. Өөхний эсүүд нь бусад эсүүдэд дохио илгээдэг даавар ялгаруулдаг бөгөөд энэ нь хадгалагдсан өөхний хэмжээнээс хамаардаг. Магадгүй, калорийн дутагдлын үед өөхний нөөц багасах үед "Өлсгөлөн!" гэсэн дохио ирж, бие нь хамгаалалтын системээ идэвхжүүлдэг. Энэ таамаглал нь генийн өөрчлөлттэй хулганууд хэрэглэсэн хоол хүнсний хэмжээнээс үл хамааран туранхай хэвээр үлддэг нь ердийн хулганаас урт насалдаг гэсэн баримттай нийцэж байна.

Sirt1 нь хоолны дэглэмийн өөрчлөлтийн хариуд хуримтлагдсан өөхний хэмжээг зохицуулдаг гэж бид таамаглаж байсан. Магадгүй уураг нь ийм өөрчлөлтийг мэдэрч, биед хичнээн хэмжээний өөх тос хадгалах ёстойг зааж өгдөг бөгөөд ингэснээр өөхний эсээс ялгарах дааврын түвшинг урьдчилан тодорхойлдог бөгөөд энэ нь биеийн хөгшрөлтийн хурдыг тогтоодог. Энэ тохиолдолд хөгшрөлт ба 2-р хэлбэрийн чихрийн шижин зэрэг бодисын солилцооны өөрчлөлтөөс үүдэлтэй эмгэгийн эмгэгийн хоорондын холбоо тодорхой болно.

Sirt1 уураг нь үе мөчний үрэвсэл, артроз, астма, зүрх судасны эмгэг, мэдрэлийн эмгэг зэрэг ноцтой өвчнийг дагалддаг үрэвсэлд нөлөөлдөг. Виржиниагийн их сургуулийн Мартин В.Майогийн хэлснээр, Sirt1 нь үрэвслийн хариу урвалыг өдөөхөд оролцдог NF-κB уургийн цогцолборын үйл ажиллагааг дарангуйлдаг. Sirt1 модулятор ресвератрол нь ижил төстэй нөлөө үзүүлдэг. Судалгааны хоёр шалтгааны улмаас чухал ач холбогдолтой: нэгдүгээрт, NF-κB-ийн үйл ажиллагааг дарангуйлах бодисыг хайж олох ажил эртнээс хийгдэж байгаа бөгөөд хоёрдугаарт, илчлэгийн дутагдал нь үрэвслийн процессыг дарангуйлдаг гэдгийг сайн мэддэг.

Хэрэв SIR2 ген нь стрессээр идэвхжсэн хөгшрөлтийн үйл явцыг зохицуулах системд үнэхээр нөлөөлдөг бол түүнийг дааврын систем, эсийн доторх уургийн зохицуулагч, янз бүрийн генүүд зэрэг нэр хүндтэй "хөгжимчид" байдаг найрал хөгжмийн гол удирдаачтай харьцуулж болно. биеийг хатах "тоглох" механизм. Саяхан өөр нэг гайхалтай нээлт хийсэн: Sirt1 нь инсулин болон инсулин төст өсөлтийн хүчин зүйл 1 (IGF-1)-ийн үйлдвэрлэлийг зохицуулахад оролцдог нь тогтоогдсон бөгөөд эдгээр молекулууд нь эргээд Sirt1-ийн үйлдвэрлэлийг зохицуулдаг. Энэхүү "санал хүсэлт" нь нэг эд дэх Sirt1-ийн үйл ажиллагаа нь биеийн бусад эд эсийн эсэд хэрхэн нөлөөлдөгийг тайлбарладаг.

Sirt1 фермент нь хөхтөн амьтдын эрүүл мэндийг хариуцаж, илчлэг багатай нөхцөлд амьдрах хугацааг уртасгах үүрэгтэй. Хоол тэжээлийн дутагдал болон бусад биологийн стрессийн хүчин зүйлүүд нь Sirt1-ийн үйл ажиллагааг нэмэгдүүлж, улмаар эсийн доторх үйл явцад нөлөөлдөг. Сирт1 нь инсулин зэрэг янз бүрийн дохионы молекулуудын үйлдвэрлэлийг идэвхжүүлснээр биеийн стресст үзүүлэх хариу урвалыг зохицуулж чаддаг. Энэ ферментийн үйлдэл нь бусад уурагт үзүүлэх нөлөөгөөр явагддаг.

Хамгаалалтаас эхлээд үйлдэл хүртэл

Хүн төрөлхтөний хөгшрөлттэй тэмцэж байсан түүх олон мянган жилийн тэртээгээс эхэлдэг бөгөөд цөөн тооны генүүд асуудлыг шийдэж чадна гэдэгт итгэхэд тун бэрх. Үүний зэрэгцээ, хөхтөн амьтдын хөгшрөлтийг зүгээр л илчлэгийн хэрэглээг хязгаарлаж, удаашруулж болно. энэ үйл явцСиртуины гэр бүлийн генүүд оролцдог. Мэдээжийн хэрэг, хөгшрөлтийн олон шалтгаан байж болох бөгөөд түүний механизмын талаар бүх зүйл мэдэгддэггүй, гэхдээ олон төрлийн организмын жишээн дээр бид хязгаарлагдмал тооны зохицуулагчийг удирдаж хөгшрөлтийг удаашруулж болохыг тодорхой харуулсан.

Манай лабораториуд энэ гэр бүлийн генүүд хөхтөн амьтдын дундаж наслалтыг мөн хянадаг уу гэсэн асуултад хариулах туршилтуудыг хийж байна. Эдгээр генүүд амьдралыг хэдэн арван жилээр уртасгаж чадах эсэхийг бид удахгүй мэдэх нь юу л бол, тиймээс 130 нас хүртлээ амьдрахыг хүссэн хүмүүс хэтэрхий эрт төрсөн. Гэвч одоогийн үеийнхний амьдралын туршид эмийн бодисууд (Сиртуины генээр кодлогдсон ферментийн үйл ажиллагааг зохицуулагч) олдох бөгөөд тэдгээрийн тусламжтайгаар Альцгеймерийн өвчин, чихрийн шижин, мэдрэлийн эмгэг гэх мэт өвчинтэй тэмцэх боломжтой болно. . Зарим модуляторууд аль хэдийн эмнэлзүйн туршилтанд орсон байна.

Хэрэв бид урт хугацааны тухай ярих юм бол урт наслалтын генийн үйл ажиллагааны нууцыг ойлгох нь наснаас хамааралтай өвчнийг даван туулахад тусална гэж найдаж байна. 90 настай буурлууд эрүүл саруул, амьдрах чадвартай нийгмийн амьдралыг төсөөлөхөд хэцүү хэвээр байна. Олон хүмүүсийн хувьд генийн өөрчлөлтөөр дундаж наслалтыг нэмэгдүүлэх тухай ярих нь утгагүй мэт санагддаг. Гэсэн хэдий ч 20-р зууны эхэн үеийг санацгаая. Дундаж наслалт ердөө 45 жил байсан бол өнөөдөр өндөр хөгжилтэй орнуудад 75 нас хүрч байна. Магадгүй хойч үедээ 100 нас хязгаарлахгүй, өндөр насан дээрээ хөдөлмөрийн чадвараа хадгалах гэсэн бидний оролдлого бас л мэдээлэлгүй хүмүүсийн өрөвдмөөр оролдлого мэт санагдах ч энэ оролдлого үр дүнгээ өгч байна.

ЭС ДАХЬ СИРТУИН ГЭР БҮЛИЙН УУРАГ

Sirt1 фермент нь Сиртуины гэр бүлийн хамгийн их судлагдсан уураг боловч үүнээс гадна хөхтөн амьтдын эсэд ийм төрлийн бусад уураг байдаг. Тэд эсийн янз бүрийн хэсэгт нутагшсан байдаг. Тиймээс цөм болон цитоплазмд байрлах Sirt1 уураг нь бусад уургуудыг деацетилатаар задалж, тэдний зан чанарыг өөрчилдөг. Үүний ихэнх зорилтууд нь эдгээр хүчин зүйлийн үйл ажиллагааг зохицуулдаг ген эсвэл уураг идэвхжүүлдэг транскрипцийн хүчин зүйлүүд юм. Энэхүү зохицуулалт нь Sirt1-д эсийн доторх олон чухал үйл явцыг хянах боломжийг олгодог. Сиртуины гэр бүлийн бусад уургийн үүрэг, тэдгээрийн организмын амьдрах хугацаанд нөлөөлөх чадварыг судлах ажил дөнгөж эхэлж байна. Тиймээс Sirt2 нь микротубулыг бүрдүүлдэг уургийн тубулиныг өөрчилдөг бөгөөд эсийн хуваагдлын үйл явцад нөлөөлдөг болохыг тогтоожээ. Sirt3 нь митохондри дахь энергийн үйлдвэрлэлд нөлөөлдөг бөгөөд биеийн температурыг зохицуулахад оролцдог. Sirt4 болон Sirt5-ийн функцууд одоогоор тодорхойгүй байна. Sirt6 уургийн генийн мутаци нь эрт хөгшрөлтөд хүргэдэг.

SIRT1 УУРАГИЙН ЗАРИМ ЗОРИЛТ Fox01, Fox03 ба Fox04: эсийн хамгаалалтын системийн үйл ажиллагаа, глюкозын солилцоонд нөлөөлдөг генийн транскрипцийн хүчин зүйлүүд. H3, H4, H1 гистонууд: хромосом дахь ДНХ-ийн савлагаанд оролцдог. Ku70: ДНХ-ийн засвар, эсийн хуваагдлыг дэмждэг транскрипцийн хүчин зүйл. MyoD: булчин үүсэхийг дэмжиж, эд эсийн гэмтлийг засдаг транскрипцийн хүчин зүйл. NCoR: өөх тосны солилцоо, үрэвсэлт үйл явц, PGC-1 зэрэг бусад зохицуулалтын уургийн үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг олон генийн үйл ажиллагааг зохицуулдаг. NF-κB: үрэвслийн хариу урвал, эсийн оршин тогтнох, өсөлтийг зохицуулахад оролцдог транскрипцийн хүчин зүйл. P300: гистоны ацетилизацид оролцдог зохицуулалтын уураг. P53: гэмтсэн эсийн апоптозыг өдөөдөг транскрипцийн хүчин зүйл. PGC-1: эсийн амьсгалыг зохицуулдаг бөгөөд булчингийн хөгжилд гол үүрэг гүйцэтгэдэг.

2006 оны зургадугаар сар